Определение хромосомного набора

Дальнейшая история цитогенетики после открытия Вагг полового хроматина связана с новыми техническими достижениями, которые открыли путь для углубленного изучения этого вопроса. Применение авторадиографических методов привело к установлению новых важных данных. Особое внимание было направлено прежде всего на определение синтеза половыми хромосомами ДНК. Для исследования хромосом человека, как правило, применяется меченный тритием тимидин.

Денверская номенклатура с модификацией Patau делит аутосомы на 7 сравнительно легко дифференцируемых групп. Эти группы, а также отдельные пары внутри каждой группы располагаются друг возле друга в порядке их убывающей величины, что делает кариотип наглядно обозримым. Патологический кариотип может возникнуть вследствие числового или структурного изменения хромосом. Нормальное, характерное для вида, общее число хромосом называется диплоидным набором, который у человека составляет 46. Гаплоидный же набор содержит лишь отдельные члены каждой пары, в частности, у человека 23 хромосомы. К числу наиболее часто встречаемых аберраций хромосом у человека относятся численные изменения, транслокации, мозаичность. Численное изменение хромосом в кратном отношении гаплоидного набора называется полиплоидией, изменения же не в кратном отношении – анэуплоидным  состоянием.

Хромосомы человека отличаются малыми размерами, что затрудняет их качественную и количественную оценку. Определение хромосомного набора у человека стало одним из основных методов  эндокринологической диагностики, особенно в случаях нарушений соматополового развития. По Денверской номенклатуре хромосомы были систематизированы на основании их величины, длины плеч и местонахождения соединения между отдельными плечами центромера. Для   идентификации каждой из 7 основных групп хромосом были использованы следующие три критерия:

• величина (длина в целом);
• позиция центромера (соотношение длинного и короткого плеча);
• различные характерные признаки, например, наличие сателлитов.

Расположение отдельных групп хромосом человека в определенной схеме, называемой идиограммой, представляется в следующем:

• I группа – хромосомы 1–3; это наиболее крупные хромосомы с центромером, расположенным медиально;
• II группа – хромосомы 4–5; это крупные хромосомы с субмедиальным центромером, хромосома № 4 отличается  несколько большей длиной;
• III группа – хромосомы 6–12; это хромосомы средней величины с субмедиальным расположением центромера; половая хромосома X напоминает хромосому этой группы, особенно № 6, от которой ее подчас трудно отдифференцировать;
• IV группа – хромосомы 13–15; это хромосомы средней величины с акроцентрическим центромером; на коротком плече хромосомы № 13 определяются четко выраженные сателлиты, у хромосомы № 14 имеются несколько меньшие сателлиты;
• V группа – хромосомы 16–18; это хромосомы преимущественно короткие, с медиально расположенным  центромером (центромер хромосомы № 16, самой маленькой в этой группе, расположен субмедиально);
• VI группа – хромосомы 19–20; это короткие хромосомы с почти медиально лежащим центромером;
• VII группа (хромосомы 21–22) – очень короткие акроцентрические хромосомы, причем хромосома № 21 имеет на коротких плечах маленькие сателлиты; похожая на эти хромосомы половая хромосома  У наиболее акроцентрична по сравнению с ними.

Для так называемого анализа (определения) хромосомной формулы обычно пользуются краткосрочными клеточными культурами, в которых создаются условия для роста и активного деления клеток.

Обработка такой культуры колхицином, вызывающим контракцию хромосом и остановку митозов в стадии метафазы, облегчает исследование, увеличивая число изучаемых клеток. Использование гипертонического раствора способствует набуханию клеток и дальнейшему диспергированию хромосом. Удаление избытка раствора с помощью покровного стекла и медленное высушивание препарата на воздухе ведут к тому, что все хромосомы располагаются в одной плоскости, а это облегчает микросконирование. Далее производят фотографирование с увеличением в 3000 раз, что дает возможность подробного морфологического изучения каждой хромосомы и сортировки их по парам на основании длины и положения центромера (так называемая денверская система).

Для полного кариотипного анализа, т. е.  определения числа, величины и морфологической характеристики хромосом, рекомендуется исследовать клетки нескольких тканей данного индивида (например, кожи, буккального или вагинального эпителия, лейкоцитов, костного мозга и др.). Таким образом легче определяются случаи мозаицизма.

Следует иметь в виду, что секс-хроматиновый тест как показатель нуклеарного пола и хромосомный пол не всегда эквивалентны. Только усовершенствованная техника, появившаяся в 1959 г., помогла цитологам определять с достаточной точностью нормальный кариотип и различные хромосомные аномалии.

Так, было установлено, что хроматин-отрицательные индивиды не обязательно имеют ХУ-хромосомный, а хроматин-положительные – ХХ-хромосомный комплекс. При наличии сексуальных аномалий определение соотношения между секс-хроматиновым тестом и кариотипом дает возможность идентифицировать на хромосомном уровне аномалии развития организма, связанные с гонадной функцией.

В настоящее время доказано существование около 30 видов различных врожденных заболеваний, обусловленных хромосомными аномалиями. Из них следует выделить два основных типа: первый – с аномальным числом хромосом –
больше или меньше 46.

Так, в случаях монголоидизма при наличии 47 хромосом имеются сверххромосомы в 22-й паре (т. е. самых маленьких аутосомах). При так называемом синдроме Клейнфельтера число хромосом равно обычно 47, но бывает иногда 48 или 49 за счет лишних X-хромосом. При синдроме Шерешевского – Тернера, наоборот, чаще всего встречается уменьшение числа хромосом до 45 за счет наличия только одной Х-хромосомы.

Второй тип хромосомных аномалий зависит от нарушения структуры хромосом, а именно мелких дефектов (удвоение, перемещение или мутация генов), изучение которых весьма трудно, так как они происходят на молекулярном уровне.

Время от времени гены изменяются, не теряя способности к самовоспроизведению; это свойство носит название мутаций.    Способность мутировать (переходить из одного относительно устойчивого состояния в другое относительно устойчивое состояние) – основное свойство генов (И. А. Алов, А. И. Брауде, М. Я. Аспиз).

Мутация – это изменение структуры клеток, способных к самовоспроизведению. Мутации делятся на две главные категории – ядерные и внеядерные. Ядерные мутации бывают разными. Один ген или очень маленький участок хромосомы может претерпеть трудно уловимые изменения, например химического характера (так называемая точечная мутация). Выпадение или утеря выпавшего участка хромосомы (деления), поворот на 180° участка хромосомы (инверсия) и сегментный обмен между негомологичными хромосомами (транслокация) возникают в результате разрывов и последующего воссоединения оторвавшихся фрагментов хромосом. Воссоединение может произойти так, что исходная структура восстановится и мутации не будет, однако возможно появление мутаций в результате возникновения новой комбинации фрагментов.

Отклонение, касающееся какой-либо одной пары хромосом, может выражаться в моносомии, трисомии или полисомии в зависимости от того, определяется ли в данной паре только одна, три или больше хромосом вместо двух. Потеря одной из хромосом какой-либо определенной части и присоединение фрагмента ее к другой хромосоме свидетельствуют о транслокации.

Когда две хромосомы обмениваются участками, говорят о реципрокной транслокации. При обмене в пределах одной пары гомологичными участками говорят о перекрестной транслокации хромосом. Патологическое состояние, возникающее в тех случаях, когда участок одной хромосомы не присоединяется к другой, называют делецией. В норме в анафазе митоза при расхождении хроматид дочерние хромосомы перемещаются к противоположному полюсу делящихся клеток. Отсутствие расхождения хроматид обозначают термином поп disjunctio. Когда вследствие какого-либо порока центромера одна из хроматид не перемещается и теряется, говорят о простой потере хромосомы. При обнаружении генетически отклоняющихся типов клеток У одного и того же индивида применяют термин «мозаичность».

Что касается частоты спонтанных аномалий хромосом и возможной связи между возрастом и аберрацией хромосом, то данные литературы довольно разноречивы. Так, Jacobs и соавт. наблюдали у 0,5% взрослых, обследованных без какого-либо предварительного выбора, очень незначительные структурные изменения, и в 3% случаев варьирование какой-нибудь аутосомы, у 3% мужчин были обнаружены необычайно большие У-хромосомы. Мнение указанных авторов, что по мере старения нарастает число анаэуплоидных клеток, главным образом после 60 лет, не было подтверждено другими исследователями.

Следует отметить, что мутации разных генов возникают с различной частотой. Мутантные гены, образующие полиморфные системы, могут служить факторами отбора по отношению друг к другу (взаимодействие генов может носить характер взаимной стимуляции – «условный тропизм»). Имеется в виду влияние не непосредственно одного наследственного фактора на другой а проявление признака, в развитии которого другой фактор принимает какое-то участие. Классическим признаком взаимодействия генов может служить болезнь крови у лиц, несущих в гетерозиготном состоянии два наследственных задатка, каждый из которых не дает клинической картины заболевания (Р. Л. Берг, С. Н. Давиденков). Речь идет о серпо-видноклеточной  анемии и о талассемии, имеющей широкое распространение в Присредиземноморье.  Дигетерозиготы по обоим патологическим генам болеют не менее тяжело, чем гомозиготы по каждому из них. Каждый ген служит фактором отбора для другого.

Замечательный пример взаимодействия генов – это широко известные взаимоотношения, существующие между полиморфизмом по резус-фактору и по системе АВО. Ребенок наследует свойства крови не только от матери, но и от отца.    Как известно, Rh-эритроциты, проникая в кровоток матери, стимулируют образование антител, которые, попадая в кровоток плода, вызывают разрушение его эритроцитов и приводят к развитию гемолитической болезни (анемия, желтуха, водянка). Если мать и отец различаются наследственными задатками, определяющими серологические свойства крови, то ребенок может унаследовать от родителей такую комбинацию наследственных задатков, которая приведет к анемии если не у него самого, то у его будущих братьев и сестер.

Так, можно представить себе случай, когда мать принадлежит к группе крови 0 и гомозиготна по резусотрицательному гену, а ребенок относится к любой другой группе крови и притом он резусположителен. Если эритроциты ребенка попадут в кровоток матери, они будут разрушены ее антителами до того, как резус-фактор окажет свое пагубное влияние, т. е. несовместимость по системе АВО вступит в действие; несовместимость по резус-фактору окажется блокированной. Концентрация Rh-гена находится, таким образом, под контролем генных частот системы АВО.

Наследственно обусловленные аномалии развития объясняются тем, что на определенных этапах жизни зародыша различные мутантные гены могут блокировать его нормальное развитие; в результате этого могут образовываться всевозможные уродства («волчья пасть», «заячья губа», аномалии развития глаз, недоразвитие черепа и т. п.). Врожденные уродства, вызванные в одном случае инфекцией у беременной женщины, а в другом – действием соответствующих наследственных факторов, могут внешне ничем не отличаться друг от друга, так что по их виду невозможно судить о причинах, вызвавших эти изменения. Изменения, возникшие под влиянием внешних факторов и неотличимые от наследственных изменений, получили название «фенокопий».

Все наследственные болезни человека, очевидно, являются результатом каких-то изменений в хромосомном аппарате, т. е. мутаций.

Если ранее, исходя из общих закономерностей мутационного процесса и центрального генетического принципа «один ген – один полипептид», многие болезни считались клинически едиными нозологическими формами, то в настоящее время установлено, что они генетически могут быть гетерогенными.

Например, ныне известно 6 форм мукополисахаридозов, каждый из которых – отдельная патологическая единица, связанная с нарушением одного из звеньев мукополисахаридного обмена. Такие же примеры гетерогенности установлены для гемофилии, иммунодефицитных состояний, наследственных болезней соединительной ткани и многих других.

В настоящее время описано свыше 1500 наследственных болезней. Во многих случаях обнаруживаются те или иные первичные дефекты, обусловленные мутантными генами; так, из 500 наследственных болезней обмена веществ в 114 уже известен первичный биохимический дефект на уровне фермента (Н. П. Бочков, 1974).

Биохимическое и молекулярно-генетическое понимание сущности наследственных болезней сделало возможной раннюю диагностику их сразу после рождения ребенка или даже внутриутробно либо на уровне первичного дефекта, либо на начальных этапах нарушенного обмена.

Одним из главных вопросов является диагностика скрытого носительства патологического гена, гетерозиготных состояний.

Если прямая диагностика гетерозиготного состояния или установление заболевания в пренатальной стадии невозможны из-за того, что аномальный ген на ранних стадиях не функционирует, то следует использовать метод сцепления генов. По наличию или отсутствию маркерного гена у индивида можно судить, унаследовал ли он хромосому с патологическим геном, и предсказать возможное рождение больного ребенка. Этот метод может быть применен для диагностики гемофилии, миопатии  Дюшенна и некоторых других болезней.

При аутосомной трисомии значительно преобладают зародыши женского пола. В транслокациях практически принимают участие любые аутосомные группы. Их патогенетическое значение как внутриутробных летальных факторов не вызывает сомнений.

После того как Вагг описал половой хроматин и было выяснено, что при синдроме Шерешевского–Тернера, сопровождающемся женским фенотипом, в большинстве случаев половой хроматин отрицателен, а при синдроме Клейнфельтера с мужским фенотипом – положителен, внимание цитогенетиков привлекло в первую очередь изучение кариотипа. Произведенные многочисленными авторами исследования показали, что для синдрома Шерешевского–Тернера характерным является моносомия Х(ХО). Однако в ряде случаев встречается мозаичность, главным образом, в виде комбинации моносомии X и нормального женского набора половых хромосом (XOIXX); в этих случаях у части больных наблюдается положительный половой хроматин, причем клиническая картина также весьма разнообразна: от клинически типичного синдрома Шерешевского-Тернера до почти нормальной женской конституции. В неясных случаях при исследовании различных тканей могут встречаться и другие виды мозаиков: ХО/ХУ; ХО/ХХХ; ХО/ХХ/ХХХ. Относительно часто при этом синдроме встречается и третий тип аномалии хромосом: наличие одной ненормально большой медиальной хромосомы и отсутствие одной из Х-хромосом. Срединную хромосому называют Х-изохромосомой  (А. Н. Чеботарев).

Происхождение подобной аномалии объясняют следующим механизмом: при одном из митозов происходит неправильное расщепление центромера, вследствие чего длинные плечи обеих хроматид остаются вместе и попадают в одну и ту же дочернюю клетку. Возникшая из длинных плеч хромосома представляет собой изохромосому, естественно, не содержащую информации, заключенной в коротких плечах, в то время как генетический материал длинных плеч в ней содержится в удвоенном количестве. При этом у больных большей частью отмечается увеличение телец Барра.

У преобладающего большинства лиц с признаками истинного гермафродитизма, т. е. наличием ткани и яичка, и яичника, исследование полового хроматина дает положительный результат. При кариотипировании могут определяться нормальный женский кариотип или мозаики: ХХ/ХУ; ХХ/ХХУ; ХХ/ХХУ/ХХУУ; ХО/ХУ.

В редкой группе аберраций половых хромосом при содержании лишней Х-хромосомы – число хромосом 47, половые хромосомы XXX (так называемые сверхженщины) – клиническая картина может быть различной – от аменореи и стерильности до умеренной нерегулярности месячных. Некоторые больные даже способны к зачатию. Нередко наблюдается умственное недоразвитие. При крайне редком увеличении женских хромосом до 4 и даже до 5 все больные страдают умственными дефектами.

Изменения У-хромосомы чаще всего наблюдаются при патологических процессах, относящихся или приближающихся к синдрому Клейнфельтера.

Патологическая аберрация аутосом клинически проявляется в виде различных заболеваний в зависимости от группы (по денверской системе), в которой она произошла.

Так, при трисомии по 21-й паре обнаруживается болезнь Дауна. При частичной моносомии по 21-й паре хромосом обнаруживаются явления так называемого антимонголизма, а именно – у больных развивается фенотип, противоположный фенотипу, типичному для болезни Дауна (вместо малого уха – большое, вместо монголоидной складки – складка в противоположном направлении и т. п.). При трисомии-D (наличие лишней хромосомы в одной из пар групп 13–15) характерными являются следующие аномалии развития: дефекты глаз (анофтальмия или микрофтальмия, расщепление радужной оболочки), заячья губа, волчья пасть, поли- или синдактилия. Нередко наблюдаются аномалии сердца и головного мозга, глухота, значительное отставание умственного развития, подковообразная почка и др.

При наличии лишней хромосомы в одной из пар № 16–18 (трисомия) наиболее характерными аномалиями развития являются ненормально малое лицо, микрогнатия, блефарофимоз, дефект ушного хряща, очень небольшой рот, шея сфинкса, пороки сердца, повышенный тонус мышц, поли- и синдактилия, аномалии вен, паховая и пупочная грыжи и др.

В 1963 г. была описана важная для клиницистов патологическая картина, характеризующаяся своеобразным жалобным плачем грудных детей, напоминающим кошачье мяукание. Характерными для этого синдрома признаками являются микроцефалия, лунообразное лицо, косоглазие, микрогнатия, деформация гортани, малые размеры половых органов и др. При кариотипировании обнаруживается частичное деление коротких плеч 5-й хромосомы.

Значительная глава цитогенетики посвящена изучению заболеваний кроветворной системы, причем самое большое место отводится сообщениям о различных лейкемиях.

В частности, при хронической миелоидной лейкемии одна из хромосом 21-й пары значительно меньше другой вследствие уменьшения примерно наполовину размера длинных плеч. По месту открытия обнаруженную мелкую хромосому назвали филадельфийской. Для выявления этой специфической аномалии необходимо исследование клеток костного мозга. При миелоидной метаплазии наиболее часто встречаемой аномалией является, по-видимому, трисомия одной из пар группы С. При остром лимфоидном рисунке число хромосом больше нормы, а при миелоидном типе, как правило, меньше. При изучении зависимости между болезнью Дауна и острым лейкозом обнаружены поразительно многосторонние связи между аутосомами № 21 и образованием лейкоцитов. У больных хроническим лимфатическим лейкозом хромосомы группы № 21–22 существенно короче обычных.

У больных с мегалобластической анемией хромосомы примерно на 30% длиннее соответствующих нормальных хромосом (Т. Флейшман).

Анализ хромосом при опухолевых заболеваниях показал, что наиболее характерным свойством опухолевых клеток является анэуплоидия. У ряда больных, страдавших различными опухолями, были выявлены маркер-хромосомы, обладавшие патологической морфологией, характерной для опухолевых заболеваний.

Внимания клиницистов заслуживают изменения хромосом, вызванные ионизирующими излучениями; среди них чаще всего встречаются структурные изменения, главным образом простые переломы хромосом, однако повышается также число анэуплоидных клеток. Аберрации хромосом возникают также под влиянием радиотерапии злокачественных заболеваний, а также после рентгенотерапии некоторых неопухолевых процессов, например спондилоартроза.

Существенный клинический интерес представляют аномалии хромосом, вызванные вирусами; преимущественно это структурные изменения, сущность которых состоит в простом переломе хромосом или их распаде на крайне мелкие частицы. Подобные явления наблюдаются при эпидемическом гепатите, кори, оспе, краснухе, инфекционном мононуклеозе и др.

По данным медицинской цитогенетики, в настоящее время известно свыше 600 заболеваний, возникающих вследствие точечных или структурных изменений хромосом (В. П. Эфроимсон, А. А. Прокофьева-Бельговская). Хромосомные заболевания связаны со следующими видами изменений: 1) количественные изменения половых хромосом (моносомия и полисомия); 2) количественные изменения аутосом (трисомия); 3) триплоидия; 4) транслокация; 5) делеция.

Материальные основы наследственности весьма подробно рассмотрены в книге А. А. Прокофьевой-Бельговской и соавт. (1969). В ней приведены современные данные о структуре и функционировании хромосом и поведении их в митозе и мейозе. Достаточно полно освещена проблема изменчивости нормального кариотипа, а также представлен обстоятельный материал о репродукции хромосом в норме и в патологии. Помимо уже упомянутой разработанной в Денвере стандартной классификации хромосом человека (1960), приведены дальнейшие уточнения этой классификации на Чикагской конференции по стандартизации в цитогенетике человека (1966).

Более детально изучены нарушения в системе половых хромосом вследствие их нерасхождения во время развития яйцеклетки или при редукционном делении сперматоцитов.

Сюда относятся такие широко известные заболевания, как уже вкратце упомянутые синдром Шерешевского–Тернера, синдром Клейнфельтера, так называемые сверхженщины при одинаковом во всех этих группах числе аутосом (44). Частота указанных видов патологии наблюдается в среднем у 0,1–0,15% всего населения.

Встречаются также, как установлено, отклонения от нормы и в отношении аутосом. К числу нархболее частых относится уже упоминавшийся синдром Дауна, при котором увеличение числа аутосом до 47 связано с трисомией по 21-й хромосоме.

Бывает трисомия по 17-й хромосоме или по одной из аутосом в группе 13–15. Встречаются заболевания, связанные с точечными или структурными изменениями аутосом, например серпо-видноклеточная анемия, фенилкетоиурия и др. (А. Н. Чеботарев).

При аплазии гонад у женских индивидов обычно находят хроматин-отрицательный тест; у них имеется только одна Х-хромосома.

Однако встречаются случаи, когда при этом синдроме отмечается положительный секс-хроматин: 46 хромосом, причем имеются Х-хромосома и изохромосома-Х с положительным секс-хроматином; бывает мозаика ХО/ХХ низкоположительным секс-хроматином и мозаика ХО/ХХХ с двумя низкоположительными секс-хроматинами. Поскольку при синдроме Шерешевского-Тернера отсутствие одной хромосомы X ведет к неправильному развитию женских гонад и препятствует развитию вторичных половых признаков, это значит, что одна из хромосом X содержит гены, детерминирующие женские черты. В женском комплексе XX с этой точки зрения одна из хромосом является активной, другая – пассивной. Встречаются женщины, имеющие ХХХ-хромосомы; при таком комплексе чаще отмечаются те или иные психические дефекты. Хотя при синдроме Клейнфельтера имеются XX + У хромосомы, эта У-хромосома всегда предопределяет развитие гонад и половых органов по мужскому типу и способна противодействовать феминизирующему влиянию половых хромосом типа X; в некоторых случаях встречается хромосомный состав XXX/Y и секс-хроматиновая мозаика XX/XXY.

Как ныне выяснилось, синдром Клейнфельтера не является исключительно редким: он встречается в количестве 3 на 1000 новорожденных мужского пола, а по данным Ferguson-Smith с соавт., среди лиц, обращающихся в кабинеты борьбы с бесплодием, он составляет даже 11% всех случаев.

В редких случаях врожденных аномалий наблюдаются так называемые обратные секс-хроматиновые образцы. Чаще всего это касается девочек, страдающих аменореей, у которых определяются дефекты в развитии мюллерова канала, иногда отсутствие влагалища и одной почки при нормальном развитии яичников, матки и труб. Они имеют XY секс-хромосомный комплекс. Такие виды патологии нельзя причислять ни к синдрому Шерешевского – Тернера, ни к синдрому Морриса (тестикулярной феминизации при мужской форме гермафродитизма).

При увеличенном количестве половых хромосом почти всегда наблюдаются различные дефекты центральной нервной системы (главным образом задержка умственного развития); в частности, при обследовании больных, помещенных в психиатрические больницы, а также среди умственно недоразвитых детей, обучавшихся в специальных школах, был выявлен высокий процент страдающих хромосомными аномалиями (Polani, 1962).

Помимо преобладания у большинства женщин положительного полового хроматина и нормального хромосомного набора (XX), у одного и того же человека возможно наличие клеточных популяций с различным количеством хромосом, так называемые мозаики типа XOIXX или ХО/ХУУ и др.

Иногда встречаются ядра с половыми хромосомами типа XX, но размеры одной из них меньше нормы или содержат только ее фрагменты. При синдроме тестикулярной дисгенезии с признаками мужского ложного гермафродитизма большей частью имеется нормальное количество хромосом – 44 плюс XY.

Следует помнить, что неправильное развитие гонад и эндокринная дискорреляция могут быть обусловлены, как уже упоминалось, дефектами структуры отдельных генов даже при нормальном количестве хромосом.

Н. П. Бочков и Е. К. Пяткин с соавт. осветили разнообразные факторы, индуцирующие хромосомные аберрации у человека. Они последовательно рассмотрели влияние физических факторов (эффекты в зародышевых и соматических клетках), химических агентов (К. Н. Гринберг), действие вирусов на хромосомы (А. А. Прокофьева-Бельговская), действие на хромосомы расстройств метаболизма, аутоантител и некоторых других биологических факторов (К. Н. Гринберг).

Весьма последовательно хромосомные болезни на почве нарушений системы аутосом рассмотрены К. Н. Гринбергом. Автор останавливается на заболеваниях, обусловленных числовыми изменениями в системе аутосом по группам: А, В, C, D, Е, F, G.

Хромосомные заболевания из-за структурных изменений хромосом подробно освещены А. А. Ревазовым. Сюда входят наиболее характерные симптомы, связанные с делециями, инверсиями, реципрокными транслокациями, транслокациями типа центрического соединения, кольцевыми хромосомами, изохромосомами.

Что касается вопроса о происхождении неправильного количества половых хромосом, то полагают, что оно может возникнуть при нарушениях в переходе половых хромосом из одной клеточной генерации в другую при делении мужских и женских половых клеток. Теоретически существует больше 10 возможных вариантов гетерохромосомного набора у оплодотворенной клетки.

Зародыши человека с составом хромосом 00, OY, YY неспособны к развитию больше, чем в течение нескольких дней, и, не имплантируясь в отпадающую оболочку матки, гибнут в самые ранние сроки, что приводит к спонтанному, чаще всего недиагностируемому аборту. Некоторые неправильные комплекты гетерохромосом обнаруживаются у плодов, умирающих после нескольких месяцев внутриутробного развития или вскоре после рождения.