Химиотерапия в лечении больных с опухолями и кистами яичников

05.10.2011 3176 4.0 0

Злокачественные и пограничные опухоли яичников наиболее чувствительны к химиотерапии (Л. Ф. Ларионов, 1967; И.  Д.   Нечаева, 1972). Чаще применяются следующие препараты.

ТиоТЭФ – относительно малотоксичный препарат и в средних терапевтических дозах не оказывает значительного угнетения кроветворных органов. По данным Р. А. Родкиной (1972), включение ТиоТЭФа в лечебный комплекс позволило повысить пятилетнюю выживаемость до 29,8%, тогда как при комбинированном лечении без применения ТиоТЭФа она составляла 11,3%. Разовая доза для внутримышечного введения–10 мг, внутривенно – 20 мг, в брюшную полость – 40 мг, эндолимфатически – 100–200 мг. Вводят препарат 2–3 раза в неделю, в зависимости от индивидуальной переносимости курсовая доза – 200, 400, 600 мг.

Бензотэф хорошо переносится больными, мягко действует на кроветворные органы. Разовая доза для внутривенного введения – 24 мг, в брюшную полость – 48 мг, эндолимфатически – 120–240 мг. Вводят 3 раза в неделю. Курсовая доза – 240, 360, 600 мг.

Циклофосфан обладает хорошим терапевтическим действием и менее токсичен по сравнению с другими препаратами, поэтому в последние годы его стали широко применять. Разовая доза для внутривенного, внутримышечного и перорального введения от 100–200 мг до 400 мг ежедневно. Кроме того, препарат вводят в брюшную полость при наличии асцита в дозах 600 -800 мг во время операции и в послеоперационный период, через 2–3 дня. Можно вводить эндолимфатически, а также непосредственно в опухоль. Курсовая доза 6–10 г. Циклофосфан можно применять перорально в виде драже. Это удобно при проведении повторных профилактических и поддерживающих курсов лечения.

Этимидин обладает неплохим терапевтическим эффектом при злокачественных опухолях яичников, но проявляется выраженное токсическое действие не только на кроветворную систему, но и в значительном числе случаев – избирательно на слуховой аппарат, вызывая неврит слухового нерва. Восстановления слуха после лечения не наблюдается. Разовая доза 9–12 мг. Препарат вводят внутривенно, непосредственно в опухоль, в брюшную и плевральную полость. Курсовая доза – 100–300 мг.

Сарколизин при злокачественных опухолях яичников мало активен, обладает выраженным токсическим действием на кроветворение. Его можно вводить перорально, внутривенно, внутриартериально и в полости. Этот препарат можно рекомендовать только в виде внутрибрюшных введений при опухолях, имеющих саркоматоидное строение, сопровождающихся асцитом. Наилучший эффект от применения сарколизина наблюдается при злокачественных муцинозных опухолях (Griffin, 1966; Butledge, Burns, 1966), а также при рецидивах различных опухолей яичников. Разовая доза 20–60 мг, еженедельно. Если после 3-4 введений эффекта не наблюдается, его прекращают применять. Курсовая доза – 150–200 мг и более, если он оказывает хорошее действие.

Хлорбутин обладает хорошим терапевтическим эффектом при злокачественных опухолях яичников. Препарат применяется в таблетках перорально в дозах 0,1'–0,3 мг/кг, то есть 6–20 мг в день. Курсовая доза около 400 мг.

Лофенал эффективен при лечении злокачественных опухолей яичников, в том числе далеко зашедших стадий, показан при асците и гидротораксе, при проведении профилактических курсов. Не дает отсроченных лейкопений и особенно тромбоцитопений. Мало влияет на кроветворение. Применяется в таблетках. Разовая доза – 0,3–0,6 г, высшая суточная доза – 1,2 г (около 20 мг на 1 кг массы тела). Курсовая доза – 20–60 г.

5-фторурацил применяется чаще при рецидивах и отдаленных метастазах. Токсичный, угнетает функцию костного мозга. Разовая доза внутривенно капельно или медленно одномоментно 500–1000 мг (10–15 мг на 1 кг массы больной).  Вводят 1–2 раза в неделю. Курсовая доза – 3–5  г.

Фентос представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в спирте и воде (до 3%); обладает выраженной противоопухолевой активностью. Он способен останавливать рост первичной опухоли и опухолевых метастазов, уменьшать их размеры вплоть до полного рассасывания. Фентос обладает противовоспалительными и анальгетическими свойствами. При выраженном лейкоцитозе и увеличенной СОЭ введение фентоса нормализует эти показатели. Фентос усиливает противоопухолевое действие ионизирующего излучения. В отличие от других цитостатических средств он мягче действует на систему кроветворения, желудочно-кишечный тракт.

Фентос рекомендуется при распространенных формах рака (метастазирование в лимфатические узлы, рецидивы и устойчивые к лучевому воздействию формы заболевания). Фентос вводят внутривенно ежедневно или через день. Лечение начинают с дозы 0,15 г с постепенным ее увеличением до 0,25; 0,5 г. При хорошей переносимости однократная доза может достигать 1 г, при этом препарат вводят 2 раза в неделю.

Курсовая доза – 7,25 г, а при хорошей переносимости (с учетом картины крови) –8 г. Фентос можно использовать в сочетании с хирургическим лечением и лучевой терапией. При его применении у больных с высокой чувствительностью может наблюдаться тошнота, рвота. В этих случаях рекомендуется применять барбитураты, аминазин.

Цитембена является лиофилизированной лекарственной формой. Препарат оказывает противоопухолевое действие. Препарат может оказывать эффект и при опухолях, резистентных к другим алкилирующим соединениям. Применяют цитембену при распространенных (неоперабельных) формах рака, рецидивах и метастазах. Препарат можно вводить внутривенно, внутримышечно, внутриартериально и внутриполостно. При внутривенном введении разовая доза составляет 200 мг. Разводят препарат в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида или дистиллированной воды. При хорошей переносимости разовую дозу можно увеличить до 400 мг, но вводить препарат в таких случаях желательно капельно в 200–500 мл изотонического раствора натрия хлорида или дистиллированной воды. Доза на курс лечения – 16 г.

Внутримышечно (глубоко в ягодичную область) вводят 200 мг препарата, разведенного в 4 мл изотонического раствора натрия хлорида и 1 мл 1% раствора новокаина.

При внутриплевральном и внутрибрюшинном введении разовая доза составляет 200 мг, разведенных в 20–40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Применение препарата может сопровождаться рвотой, потерей аппетита, угнетением общего состояния. Влияние цитамбены на кроветворение незначительное.

Ликурим – 1  ампула сухого препарата содержит 30 мг димезилата-1,4-димезилокси-этиламино-1,4-дидезокси-м-эритрита.

Ликурим оказывает выраженное тормозящее действие при солидных и асцитных опухолях. Разовая доза 30–40 мг. Вводится медленно внутривенно ежедневно или через день в течение 10–20 дней. Общая доза 300–700 мГ. При асцитах и плевритах после пункции внутриполостно вводится 30–60 мг.

В процессе лечения ликуримом может наблюдаться временная тромбопения и лейкопения, которые при отмене препарата или при введении стероида проходят. Тошнота, рвота возникают редко и лишь при применении, больших доз.

Проспидин представляет собой белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Проспидин обладает значительной противоопухолевой активностью, способен останавливать рост первичной опухоли и метастазов и уменьшать их в объеме. Препарат усиливает противоопухолевое действие ионизирующего излучения, не угнетает кроветворения (не вызывает лейкопении, тромбопении, анемии). Проспидин применяют внутривенно ежедневно или через день. Разовая доза – 50 мг в течение 2 дней, затем постепенно увеличивается до 100, 150, 250 мг. На курс лечения – 3000–6000 мг. Больные переносят препарат хорошо. При первых введениях возможно головокружение, при больших дозах его могут возникнуть парестезии, онемение кожи лица и рук. Эти явления не опасны и проходят при снижении дозы или увеличении интервалов между введением препарата.

Другие препараты при лечении больных со злокачественными опухолями яичников применяются реже.

При злокачественных опухолях химиотерапия применяется после радикальных операций для профилактики метастазов и рецидивов; после нерадикальных операций для ликвидации оставшихся очагов опухолей и мелких диссеминатов; после паллиативных операций и пробных лапаротомий с целью уменьшения опухоли и возможности для более радикальной операции; перед операцией с целью создания условий для выполнения операции; при запущенных стадиях и противопоказаниях к операции с целью временной стабилизации процесса и продления жизни больной. В случае пограничных опухолей химиотерапия применяется для профилактики рецидивов.

Перед применением химиотерапии больную тщательно обследуют. Принимается во внимание общее состояние, оцениваются функциональные особенности (пробы) печени и почек. Решающее значение придается состоянию периферической картины крови и кроветворной системы. Производят пробы для исследования функционального резерва костного мозга (адреналовую, пирогеналовую и с нуклеиново-кислым натрием). Если функциональный резерв костного мозга не достаточен, рекомендуется проводить гемостимулирующую терапию, затем приступают к химиотерапии в минимальных дозах. При этом лейкотромбоцитопения проявляется раньше и нарастает быстрее даже при небольших дозах химиопрепарата. Начинать химиотерапию желательно в том случае, если количество лейкоцитов не ниже 5-Ю3 в 1 мкл и тромбоцитов не ниже 20-104 в 1 мкл. Исследование крови необходимо производить 1 раз в неделю (общий анализ), кроме того, накануне введения препарата нужно определять количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также содержание гемоглобина.

Подготовка к химиотерапии

При выборе химиотерапевтического препарата необходимо учитывать общее состояние больной и в первую очередь состояние кроветворной системы и периферической крови, массу больной, наличие выпота в полостях, гистологический тип опухоли, а также особенности каждого препарата (эффективность, токсичность, переносимость, пути введения, осложнения). Обоснованным должна быть также величина его разовой дозы и режима введения. Общая доза препарата на курс лечения устанавливается лишь ориентировочно, так как нельзя заранее предусмотреть характер реакции на введение избранного препарата.

В случае, если состояние кроветворной системы и периферической крови в пределах нормы или близкое к норме, то желательно для первого курса лечения выбрать наиболее мощный химиотерапевтический препарат. При количестве лейкоцитов ниже 5-Ю3 в 1 мкл и тромбоцитов ниже 20-104 в 1 мкл целесообразнее назначить препарат, оказывающий менее токсичное действие на кроветворную систему и одновременно проводить активную гемостимулирующую терапию. При появлении условий можно перейти к применению более эффективного химиотерапевтического препарата.

Во время операции при обнаружении пограничной или злокачественной опухоли рекомендуется вводить препарат, обладающий более сильным действием.

При проведении химиотерапии необходимо тщательное наблюдение за состоянием больной и получаемым эффектом. В случаях, когда положительное действие незначительно, необходимо заменить препарат другим либо применить комбинацию 2 препаратов, а иногда и более (полихимиотерапия).

Одним из наиболее важных моментов при выборе химиотерапевтического препарата в послеоперационный период является знание чувствительности различных по гистологической структуре опухолей к определенным химиотерапевтический препаратам. Наилучший эффект при лечении первичных больных со злокачественными эпителиальными и гранулезоклеточными опухолями, текомами, незрелыми тератомами при достаточно хороших показателях периферической крови и кроветворных органов наблюдается от применения ТиоТЭФа или бензотэфа или одновременного применения ТиоТЭФа и циклофосфана. При дисгерминомах, андробластомах, фибросаркомах более эффективен циклофосфан, менее–сарколизин, 5-фторурацил. При асцитных формах опухолей лучше применять циклофосфан, лофенал или сочетать их с ТиоТЭФом, этимидином.

Наиболее чувствительны к химиотерапии злокачественные серозные и муцинозные опухоли. При метастатических опухолях яичников, злокачественных гранулезоклеточных опухолях и андробластоме эффект менее выражен.

При проведении повторных курсов химиотерапии необходимо тщательно выяснить, какие препараты применялись ранее, их эффективность и индивидуальную чувствительность больной. Если во время предыдущего курса химиотерапии был получен хороший эффект, то целесообразно при повторном курсе лечения применять тот же препарат. При недостаточном эффекте предыдущего курса лечения заменяют препарат другим или комбинацией препаратов.

Большинство химиопрепаратов обладает побочными действиями, кроме того, надо учитывать индивидуальную чувствительность больных к определенному препарату. В тех случаях, когда препарат оказывает хороший терапевтический эффект, но плохо переносится больной, необходимо попытаться всеми имеющимися средствами ликвидировать эти побочные явления и не спешить с отменой или заменой эффективного препарата другим.

Большинство химиотерапевтических препаратов можно вводить в организм несколькими путями: внутривенно, внутримышечно, перорально, добиваясь общего воздействия препаратов на организм; в брюшную и плевральную полости, эндолимфатически и внутриартериально (в артерию, питающую орган, пораженный опухолью), непосредственно в опухоль (интратуморально) – метод регионарной терапии. При проведении предоперационной химиотерапии лучше применить метод общего воздействия на организм (внутривенно). Такой путь введения способствует временной стабилизации опухолевого процесса как в основном очаге, так и в метастазах. Кроме того, уменьшается опасность диссеминации опухолевых клеток во время операции. Можно внутривенно ввести химиопрепарат непосредственно в ходе операции. При злокачественных опухолях яичников, сопровождающихся асцитом, желательно в предоперационный период параллельно с общим воздействием цитостатика ввести его в брюшную полость после эвакуации асцитической жидкости. С этой целью в брюшную полость через троакар после удаления асцитической жидкости вводят микроирригатор. Используют полиэтиленовую трубку, которую фиксируют тканями, а иногда укрепляют шелковым швом или наложением на края раны одной металлической скобки. Общие реакции организма на введение препарата у большинства больных выражены меньше, чем при внутривенном введении. Лишь у некоторых больных после введения препарата отмечается вздутие, атония кишечника и небольшое раздражение брюшины.

В ранний послеоперационный период необходимо во всех случаях вводить химиопрепараты в брюшную полость через микроирригатор ежедневно или через день, в зависимости от переносимости. В брюшную полость препарат вводят одномоментно или капельно в течение нескольких часов, 1–2 суточные дозы в течение 10–20 дней, после чего микроирригатор извлекают. В дальнейшем препарат вводят внутривенно или внутримышечно.

Методика зндолимфатического введения химиопрепаратов не отличается от описанной выше методики лимфоинфузии контрастных веществ с целью проведения лимфографии. К контрастному веществу добавляют 5–8 разовых доз химиопрепарата. Таким образом достигается ударное действие химиопрепарата на метастазы в лимфопутях при минимальной реакции кроветворных органов.

Метод введения препаратов непосредственно в опухоль требует тщательного изучения. В результате этого метода из-за быстрого распада опухоли и появления воспалительной реакции наблюдается выраженная общая интоксикация (Н. С. Бакшеев, А. А. Бакшеева, 1969). Наиболее целесообразно использовать циклофосфан. Мы применяли эту методику введения препарата в тех случаях, когда неоперабельная опухоль (при III–IV стадии), располагаясь низко в малом тазу, нарушала проходимость нижних отделов толстого кишечника. Введение препарата через задний свод влагалища непосредственно в опухоль приводило, как правило, к хорошему непосредственному эффекту: опухоль либо уменьшалась в размере и проходимость кишечника восстанавливалась, либо наблюдалась стабилизация опухолевого процесса. Общетоксическое действие препарата было значительно менее выражено, чем при внутривенном или внутримышечном его введении. Однако эффект был непродолжительным.

После окончания послеоперационного курса химиотерапии необходимо тщательное наблюдение за больной, так как на этом лечение не заканчивается. Надо проводить гемостимулирующую терапию и готовить больную к следующему курсу химиотерапии, который необходимо проводить через 1,5–2–3 мес.

После радикальных операций по поводу пограничных и злокачественных опухолей следует обязательно проводить не менее 1–4 курсов химиотерапии с целью профилактики рецидивов и метастазов. В остальных случаях число повторных курсов химиотерапии и интервалы между ними зависят от состояния больной и объективных данных о развитии опухолевого процесса.

Продолжительность и суммарная доза первого и повторных лечебных курсов должны быть по возможности максимальными. При удовлетворительном состоянии больной, переносимости химиотерапии и хорошем состоянии кроветворной системы курсовую дозу можно увеличить на 30%. При повторных профилактических курсах химиотерапии применяют средние дозы препаратов.

Непосредственный эффект от применения химиотерапии оценивается по схеме, принятой в Ленинградском институте онкологии МЗ СССР.

Отличный – полное отсутствие жалоб, нормализация стула и диуреза, исчезновение выпотов, полное клиническое исчезновение опухолевых масс.

Хороший – отсутствие жалоб, нормализация стула и диуреза, исчезновение выпотов, отчетливое уменьшение (более чем на 50%) опухолевых масс.

Удовлетворительный – отсутствие основных жалоб, нормализация диуреза, некоторая нормализация стула, исчезновение выпотов, прекращение роста опухолевых масс (стабилизация процесса).

Отсутствие эффекта – субъективные и объективные данные не изменились.

Генерализация процесса – резкое ухудшение состояния больной, быстрый рост опухоли в течение 2–3 нед с обширным метастазированием; продолжительность ремиссии исчисляется с момента первых признаков улучшения и до появления первых признаков ухудшения по сравнению с данными, полученными после лечения.

Основными побочными действиями химиотерапии являются нарушения гемопоэза, нормальной деятельности желудочно-кишечного тракта, нормальной деятельности ЦНС.

Наиболее частое осложнение, связанное с проведением химиотерапии – депрессия костного мозга, проявляющаяся лейко- и тромбоцитопенией различной степени выраженности, а также нарушениями эритроцитарного ростка (уменьшение числа эритроцитов, понижение гемоглобина и цветного показателя). Прямая зависимость между степенью выраженности лейко- и тромбоцитопении и эффектом химиотерапии на опухоль наблюдается не всегда.

Гемостимулирующая терапия показана при проведении курса химиотерапии и в промежутках между курсами с противорецидивной и лечебной целью. При хороших показателях периферической крови гемостимуляцию целесообразно назначать с момента установления выраженной тенденции к лейкопении, при снижении лейкоцитов ниже 4000. При недостаточных показателях крови лечение следует начинать с гемостимулирующей терапии и продолжать ее в течение всего курса химиотерапии.

Хорошим защитным действием по отношению к кроветворным органам обладает серотонин (серотонина креатининсульфат по 10 мг в день внутримышечно в течение 7–10 дней и серотонина адипинат по 5 мг ежедневно внутримышечно, курсовая доза – 50–100 мг).

С целью стимуляции лейкопоэза с успехом применяются лейкоген по 0,02 г 3 раза в день; натрия нуклеинат по 0,1 г 3 раза в день внутрь или 5 мл 5% раствора внутримышечно, батилол по 0,02 г 2 раза в день, зимозан – 1 мл 0,1% раствора внутримышечно ежедневно или через день в течение всего периода лечения. Менее эффективны пентоксил (по 0,2 г 3 раза в день) и метилурацил (по 0,5 г 4 раза в день). Наилучший эффект достигается при переливании 100–200 мл свеже-цитратной крови от 3 до 6 раз за курс лечения по 1–2 раза в неделю и 50–100 мл лейкотромбоцитарной взвеси 1 раз в течение 5– 7 дней. При выраженной степени лейкопении целесообразно сочетать лейкостимуляторы с кортикостероидами (преднизолон по 20 мг в день с последующим снижением дозы или дексаметазон по 0,0005 г 4 раза в день). При начальной степени лейкопении любой лейкостимулятор заметно сокращает время, необходимое для нормализации лейкопоэза. При более выраженной лейкопении, когда число лейкоцитов становится ниже 3000 и 2000 в 1 мм3, применение одного стимулирующего препарата становится малоэффективным. В этих случаях следует назначать одновременно 2–3 препарата.

С целью стимуляции тромбоцитопоэза эффективно применение серотонина, кортикостероидов, переливание лейкотромбоцитарной взвеси по вышеописанной методике. При наклонности к геморрагии рекомендуется назначение рутина, викасола, аминокапроновой кислоты, раствора кальция хлорида, переливания крови.

С целью стимуляции эритропоэза с успехом могут быть применены андрогены (тестостерона пропионат по 100 мг 3 раза в неделю или неробол по 20 мг ежедневно), антианемин по 2–4 мл внутримышечно ежедневно, препараты железа, фолиевой кислоты, витамины С и группы В, при выраженной анемии – камполон по 2 мл внутримышечно ежедневно. У таких больных часто значительно снижается количество эритроцитов, гемоглобина и цветной показатель к концу 2-й – началу 3-й недели после окончания курса химиотерапии, в связи с чем надо до этого времени проводить стимуляцию эритропоэза.

Пищеварительная система при проведении химиотерапии страдает меньше, чем кроветворная, однако часто обостряются такие заболевания, как хронический гастрит, колит, холецистит. Токсическое действие химиопрепаратов на органы пищеварения проявляется иногда в виде боли в подложечной области, тошноты, рвоты, поноса (особенно при лечении циклофосфаном). В этих случаях назначается диета, богатая легкоусвояемыми белками с относительно небольшим содержанием жиров и углеводов. Для снижения токсического действия на печень также рекомендуется применять метионин по 0,5 г 3 раза в день и липокаин по 0,3 г 2 раза в день в течение 10 дней. Тошнота и рвота купируются введением димедрола, пипольфена, реже аминазина. Еще более надежными противорвотными средствами в таких случаях являются триметоксибензамид и этаперазин (по 1 мл внутримышечно). Диарею почти всегда можно ликвидировать назначением таких симптоматических средств, как настойка опия, белладонна, активированный уголь.

Нарушения деятельности ЦНС под воздействием химиотерапии выражаются в виде неврозов, особенно у лиц, склонных к невротическим реакциям. Таким больным назначают транквилизаторы, а иногда и антидепрессанты.

Такие побочные явления химиотерапии, как аллергические дерматозы, временная алопеция и другие, встречаются редко и не оказывают существенного влияния на состояние больной.


Читайте также:
Комментарии
avatar