Антиоксиданты в гинекологии и акушерстве

Антиоксидантная система. Механизм действия экзогенных антиоксидантов

Последнее десятилетие ознаменовалось успехами в изучении свободно-радикальных процессов в биологических объектах. Эти процессы оказались необходимым метаболическим звеном в нормальной жизнедеятельности организма. Они участвуют в реакциях окислительного фосфорилирования, в биосинтезе простагландинов и нуклеиновых кислот, в регулировании липотической активности, в процессах клеточного деления. В организме свободные радикалы чаще всего образуются при окислении ненасыщенных жирных кислот, и этот процесс тесно связан с перекисным свободно-радикальным окислением липидов (ПОЛ).

В качестве защитных сил, поддерживающих скорость ПОЛ на определенном уровне, выделяют ферментные системы ингибирования перекисного окисления и природные антиоксиданты. Так, Б. Н. Лю, М. Л. Ефимов (1976) выделяют 3 уровня регуляции скорости свободно-радикального окисления. Первая ступень — антикислородная, поддерживает в клетке довольно низкое парциальное давление кисло¬рода. Сюда в первую очередь относятся дыхательные ферменты, конкурирующие за кислород. Несмотря на широкую изменчивость поглощения кислорода в организме и выделения из него СО2, Ро2 и Рсоа в артериальной крови в норме сохраняются достаточно постоянными. Вторая ступень защиты — антирадикальная. Она состоит из различных веществ, имеющихся в организме (витамин Е, кислота аскорбиновая, некоторые стероидные гормоны и т.д.), которые прерывают процессы ПОЛ, взаимодействуя со свободными радикалами. Третья ступень - антиперекисная, уничтожающая уже образовавшиеся перекиси с помощью соответствующих ферментов или неферментативно. Однако еще нет единой классификации и единых взглядов на механизмы регуляции скорости свободно-радикальных реакций и действия защитных сил, обеспечивающих утилизацию конечных продуктов ПОЛ. Е. Б. Бурлакова и соавт. (1968) полагают, что в зависимости от интенсивности и длительности, изменения в регуляции реакций ПОЛ могут: во-первых, носить обратимый характер с последующим возвращением к норме, во-вторых, приводить к переходу на другой уровень авторегуляции и, в-третьих, некоторые из воздействий разобщают этот механизм саморегуляции, а, следовательно, приводят к невозможности осуществления регуляторных функций. Именно поэтому понимание регуляторной роли реакций ПОЛ в условиях действия на организм экстремальных факторов, в частности, холода, — необходимый этап исследований, направленных на разработку научно обоснованных методов управления процессами адаптации и комплексной терапии, профилактики и реабилитации наиболее распространенных заболеваний. Одним из наиболее часто употребляемых и эффективных является комплекс антиоксидантов, предложенный Флетчером и Тэппелом (1973), который включает токоферол, аскорбат и метионин.

Анализируя механизм действия каждого из примененных антиоксидантов, отмечено следующее. Микросомы - одно из основных мест накопления в клетках печени экзогенно введенного токоферола. В качестве возможного донора протонов может выступать аскорбиновая кислота, которая окисляется до дегидроаскорбиновой. Кроме того, по¬казана способность аскорбиновой кислоты непосредственно взаимодействовать с синглетным кислородом, гидроксильным радикалом и супероксидным анион-радикалом, а также разрушать перекись водорода. Имеются также доказательства, что токоферол в микросомах может регенерироваться тиолами и, в частности, восстановленным глутатионом. Таким образом, в организме существует целый ряд взаимосвязанных антиоксидантных систем, основная роль которых заклю¬чается в поддержании ферментативных и неферментативных окислительных реакций на стационарном уровне. На каждом из этапов развития перекисных реакций существует своя специализированная система, осуществляющая эти функции. Часть из этих систем строго специфична, другие, такие как глутатионпероксидаза, токоферол, обладают большей широтой действия и меньшей субстратной специфичностью. Аддитивность взаимодействия ферментативных и неферментативных антиоксидантных систем между собой обеспечивает устойчивость организма к экстремальным факторам, обладающим прооксидантными свойствами, т. е. способностью к созданию в организме условий, предрасполагающих к выработке активированных форм кислорода и активации реакций ПОЛ. Не вызывает сомнения тот факт, что активация реакций ПОЛ наблюдается под воздействием на организм ряда факторов внешней среды и при патологических процессах различной природы. По мнению В. Ю. Куликова и соавторов (1988), в зависимости от механизмов активации реакций ПОЛ все факторы, действующие на организм, можно с определенной долей вероятности разделить на следующие группы.

1. Факторы физико-химической природы, способствующие увеличению в тканях предшественников и непосредственных активаторов реакций ПОЛ:

• кислород под давлением;
• озон;
• оксид азота;
• ионизирующая радиация и др.

2. Факторы биологической природы:

• процессы фагоцитоза;
• разрушение клеток и клеточных мембран;
• системы генерации активированных форм кислорода.

 3.    Факторы, определяющие активность антиоксидантных систем организма ферментативной и неферментативной природы:

• активность процессов, связанных с индукцией антиоксидантных систем ферментативной природы;
• генетические факторы, связанные с депрессией того или иного фермента, осуществляющего регуляцию реакций ПОЛ (дефицит глутатионпероксидазы, каталазы и др.);
• пищевые факторы (недостаток в пище токоферола, селена, других микроэлементов и пр.);
• структура клеточных мембран;
• характер взаимоотношений между антиоксидантами ферментативной и неферментативной природы.

4.    Факторы риска, потенцирующие активацию реакций ПОЛ:

• активация кислородного режима организма;
• состояние стресса (холод, высокая температура, гипоксия, эмоционально-болевое воздействие);
• гиперлипидемия.

Таким образом, активация реакций ПОЛ в организме тесно связана с функционированием систем транспорта и утилизации кислорода. Особого внимания заслуживают адаптогены, среди них широко используемый элеутерококк. Препарат из корня этого растения обладает общеукрепляющим, адаптогенным, антистрессорным, антиатеросклеротическим, антидиабетическим и другими свойствами, снижает общую заболеваемость, в том числе гриппом. При изучении биохимических механизмов действия антиоксидантов Е. Б. Бурлакова (1985) указывает, что у человека, животных и растительных организмов существенно расширился спектр патологических состояний, для лечения которых используются антиоксиданты. Антиоксиданты успешно применяются как адаптогены для защиты от лучевого поражения, лечения ран и ожогов, туберкулеза, сердечно-сосудистых заболеваний, нервно-психических расстройств, новообразований, диабета и др. Естественно, что возрос интерес к механизмам, лежащим в основе такой универсальности действия антиоксидантов. В настоящее время экспериментально установлено, что эффективность антиоксидантов определяется их активностью в ингибировании перекисного окисления липидов за счет взаимодействия с перекисными и другими радикалами, инициирующими ПОЛ, а также за счет влияний антиоксидантов на структуру мембраны, облегчающих доступ кислорода к липидам. ПОЛ может изменяться и при опосредованной си¬стеме действия антиоксидантов через нейрогормональные механизмы.

Показано, что антиоксиданты влияют на высвобождение нейромедиатора и выброс гормонов, чувствительность рецепторов и их связывание. В свою очередь, изменение концентрации гормонов и нейромедиаторов изменяет интенсивность ПОЛ в клетках-мишенях, что приводит к изменению скорости катаболизма липидов и, как следствие, к изменению их состава. Связь между скоростью ПОЛ и изменением спектра фосфолипидов мембран выполняет регуляторную роль. Аналогичная система регуляции обнаружена в клеточных мембранах животных, растительных и микробных организмов. Как известно, состав и текучесть липидов мембран влияют на активность мембранных белков, ферментов, рецепторов. Через эту систему регуляции антиоксиданты действуют на репарацию мембраны, измененную при патологическом состоянии организма, нормализуют ее состав, структуру и функциональную активность. Изменение активности ферментов синтеза макромолекул и состава ядерного матрикса при изменении состава липидов мембран, вызван¬ном действием антиоксидантов, могут быть объяснены их влиянием на синтез ДНК, РНК, белка. В то же время в литературе появились данные о непосредственном взаимодействии антиоксидантов с макромолекулами. В заключение Е. Б. Бурлакова указывает, что эти, а также обнаруженные в последнее время данные эффективности антиоксидантов в пикомолярных концентрациях выдвигают на первый план роль рецепторных путей в их действии на клеточный метаболизм. В работе В. Е. Кагана (1981) о механизмах структурно-функциональной модификации биомембран показано, что зависимость скорости реакций ПОЛ в биомембранах за¬висит не только от их жирнокислотного состава (степени ненасыщенности), но и от структурной организации липидной фазы мембраны (молекулярной подвижности липидов, проч¬ности белок-липидных и липид-липидных взаимодействий). Обнаружено, что в результате накопления продуктов ПОЛ происходит перераспределение липидов в мембране: уменьшается количество жидких липидов в биослое, снижается количество иммобилизованных мембранными белками липидов и возрастает количество, упорядоченных липидов в биослое (кластеров). В. В, Соколовский (1984) при изучении природы, состава и механизма гомеостаза антиоксидантной системы показал, что проявлению повреждающего действия свободных радикалов и перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная антиоксидантная система (АОС), которая обеспечивает связывание и модификацию радикалов, предупреждение образования или разрушения перекисей. В ее состав входят: гидрофильные и гидрофобные органические вещества с редуцирующими свойствами; ферменты, поддерживающие гомеостаз этих веществ; антиперекисные ферменты. Среди естественных антиоксидантов имеются липидные (стероидные гормоны, витамины Е, А, К, флавоноиды и полифенолы — витамин Р, убихинон) и водо-растворимые (низкомолекулярные тиолы, аскорбиновая кислота) вещества. Эти вещества либо являются «ловушками» свободных радикалов, либо разрушают перекисные соединения.

В. В. Соколовский подчеркивает то обстоятельство, что одна часть тканевых антиоксидантов имеет гидрофильный» другая гидрофобный характер, что делает возможной одновременную защиту от окисляющих агентов функционально важных молекул как в водной, так и в липидной фазах.

Общая сумма биоантиокислителей создает в тканях «буферную антиоксидантную систему» [Журавлев А. И., 1982], обладающую определенной емкостью, а соотношение прооксидантных и антиоксидантных систем определяет так на¬зываемый «антиоксидантный статус» организма [Меерсон Ф. 3., 1981]. Есть все основания полагать, что среди тканевых антиоксидантов особое место занимают тиолы: Подтверждением служат следующие факты [Соколовский В. В., 1979; 1982]: высокая реакционная способность сульфгидрильных групп, благодаря которой некоторые тиолы окисляются с очень высокой скоростью, Зависимость скорости окислительной модификации SH-групп от их радикального окружения в молекуле. Это обстоятельство позволяет выделить из множества тиоловых соединений особую группу легко окисляющихся веществ, выполняющих специфические функции антиоксидантов: обратимость реакции окисления сульфгидрильных групп, что делает в принципе возможным энергетически выгодное поддержание гомеостаза тиоловых антиоксидантов в клетке без активаций их биосинтеза; способность тиолов проявлять как антирадикальное, так и антиперекисное действие. Гидрофильными свойствами тиолов обусловлено их, высокое со¬держание в водной фазе клетки и возможность защиты от окислительного повреждения биологически важных молекул ферментов, нуклеиновых кислот, гемоглобина и др. Вместе с тем, присутствие в тиоловых соединениях неполярных группировок обеспечивает возможность проявления их антиоксидантной активности в липидной фазе клетки. Таким образом, наряду с веществами липидной природы, тиоловые соединения принимают широкое участие в защите клеточных структур от действия окисляющих факторов.

Окислению в тканях организма подвергается и аскорбиновая кислота. Она, как и тиолы, входит в состав АОС, участвуя в связывании свободных радикалов и разрушении перекисей. Аскорбиновая кислота, молекула которой содержит и полярные, и неполярные группировки, проявляет тесное функциональное взаимодействие с SH-глутатионом и липидными антиоксидантами, усиливая действие последних и препятствуя ПОЛ. По всей видимости, липидные антиоксиданты играют главенствующую роль в защите основных структурных компонентов биологических мембран, таких, как фосфолипиды или погруженные в липидный слой белки.

В свою очередь, водорастворимые антиоксиданты — тиоловые соединения и аскорбиновая кислота — проявляют свое протекторное действие преимущественно в водной среде - цитоплазме клетки или плазме крови. При этом следует иметь в виду данные П. Д. Горизонтова и соавт. (1983) о том, что система крови представляет собой внутреннюю среду, которая играет решающую роль в неспецифических и специфических реакциях защиты организма, влияя на его резистентность и реактивность.

Исключительное значение, по мнению В. В. Соколовского (1984), в стабилизации гомеостаза антиоксидантов имеют ферментативные механизмы редукции их окисленных форм. Количественный контроль буферной емкости АОС, как меры оценки неспецифической резистентности, в существенной мере может способствовать решению на научной основе другой задачи: разработке способов повышения в профилактических или лечебных целях буферной емкости АОС. Можно ожидать, что наиболее эффективным окажется комплексное применение антиоксидантов с гидрофильными и гидрофобными свойствами. По данным Ф. 3. Меерсона (1984), применение антиоксидантов целесообразно для предупреждения стрессорных повреждений сердца, при защите его от гипоксической гипоксии, ишемии и реоксигенации, при клинической смерти и гемолитической анемии, с целью повышения выносливости организма к физическим нагрузкам. Ф. 3. Меерсон, М. Г. Пшенникова (1988) считают, что антиоксидантный статус организма, а точнее, активация антиоксидантных систем не только играет роль в предупреждении стрессорных повреждений организма, в частности, аритмий и фибрилляции сердца, но и вносит свой вклад в обеспечение совершенного адаптивного поведения в экстремальных, т. е. стрессовых ситуациях. Все приведенные данные свидетельствуют, что стресс-лимитирующие модуляторные системы организма обеспечивают эффективность поведенческих реакций организма, предупреждение его стрессорных повреждений, а следовательно, и основных неинфекционных заболеваний, в патогенезе которых стресс играет определяющую роль. Такое совмещение задач является одним из многих замечательных примеров того, как экономно формирует эволюция регуляторные механизмы организма. Если это положение верно, оно должно создать преимущества для особей, обладающих высокой генетически детерминированной эффективностью стресс-лимитирующих систем.

В ряде современных исследований показано, что в механизмах регуляции активности мембранных рецепторов синтетическими антиоксидантами из класса экранированных фенолов, одним из ключевых является вопрос об особенностях их действия на клетку. А. П. Хохлов (1988) в экспериментах на крысах изучил влияние антиоксидантов на специфическое связывание лиганда с рецептором - оно эффективно, если оно опосредуется через гидрофобную область мембраны, т. е. через липидный биослой. П. В. Сергеевым, А. С. Духаниным (1988) были изучены механизмы преобразования гормонального сигнала стероидов в биологический ответ клетки-мишени. Плазматические мембраны — первичное звено в механизме действия стероидов на клетки-мишени. В цитоплазматических мембранах клеток выявлены 2 системы, связывающие стероиды. Для определения имеются «системы узнавания» белковой природы с участием SH-групп и механизмы их функ-ционирования. Кратковременная инкубация микросом с блокатором SH-групп приводила к резкому снижению специфического связывания гормона, которое восстанавливалось после обработки микросом меркаптоэтанолом (донатором тиоловых групп). Описанный факт свидетельствует об участии в специфическом связывании микросомами белков, содержащих SH-группы. При изучении возможного механизма действия антиоксиданта — дибунола в эксперименте на крысах при его однократном внутрибрюшинном введении в дозе 100 мг/кг, выявлено двухфазное изменение функциональной активности коркового вещества надпочечников: стимуляция стероидогенеза в первые 3-6 ч и последующее прогрессирующее его угнетение. О. Н. Воскресенский и соавт. (1982, 1985) при изучении особенностей антиоксидантов установили, что антиоксиданты в терапевтических дозах не проявляют физиологических или биохимических эффектов в здоровом организме; защитные эффекты антиоксидантов неспецифичны и сказываются при самых разнообразных воздействиях, а также при воздействиях противоположной направленности: гипотермия - гипертермия; гипоксия -  гипероксия; гиподинамия - физическое перенапряжение и др. Защитное действие антиоксидантов потенцируется при использовании комбинации водолипидорастворимых ингибиторов свободно радикального окисления. Синтетические антиоксиданты увеличивают активность тех или иных звеньев этой системы у здоровых лиц при экспериментальных воздействиях, в состоянии предболезни в качестве средств профилактики фармакологического старения. При изучении влияния антиоксидантов на клеточный метаболизм, в частности, ПОЛ мембран, показано, что ПОЛ мембран следует считать физиологическим процессом, а перекиси 3S продуктами обмена метаболизирующих клеток. Низкие концентрации перекисей липидов в нормальных тканях обусловлены тем, что скорости их образования и расходования хорошо сбалансированы, а окисление протекает на определенном стационарном уровне.

В настоящее время сделаны попытки теоретического обоснования использования ненасыщенных фосфолипидов для восстановления структуры и функций поврежденных биологических мембран [Бородин Е. А. и др., 1985]. Как известно, биологические мембраны представляют образования, отграничивающие клетку и клеточные органеллы от окружающей: среды. Основу строения мембраны составляет бислой липидов, в который погружены белковые молекулы. Липидный бислой выполняет две основные функции: барьера, отделяющего содержимое клетки и клеточных органелл, и матрикса для погруженных в него белковых молекул. В условиях патологии нарушаются обе функции. Поэтому вполне логичным представляется использование фосфолипидов, являющихся главными составными компонентами липидного бислоя, для замещения возникающих дефектов и восстановления нарушенной барьерной функции мембран. Таким образом, фосфолипиды, замещая дефекты бислоя, способны восстанавливать барьерную функцию биологических мембран и оказывать стабилизирующее действие на мембранные белки. При этом восстанавливаются и физико-химические свойства самого бислоя. Показано также, что флавоноиды являются ловушками супероксидных анионов и их антиоксидантные свойства обусловлены улавливанием супероксид-анионов, а нефлавоноидных антиоксидантов Я улавливанием гидроксильных радикалов. При изучении процессов. ПОЛ и состояния антиоксидантной системы в биомембранах при гипоксии Г. И. Элькиным и соавт. (1988) была разработана экспериментальная модель для оценки эффективности средств антиоксидантной терапии, характеризующаяся активацией ПОЛ и уменьшением отношения концентраций восстановленного и окисленного глутатиона в тканях. В экспериментах на крысах, при вызывании у них тяжелой степени острой гипоксии смешанного типа, в митохондриях и микросомах селезенки активация процессов ПОЛ была более существенной, чем в печени.

Профилактическое и терапевтическое действие антиоксидантов при эмоциональном и болевом стрессе

В серии обстоятельных экспериментальных исследований Н. В. Гуляевой и соавт. было показано корригирующее действие антиоксиданта при хроническом эмоционально-болевом стрессе у крыс, Показано, что такой стресс приводит к развитию неврозоподобного состояния, характеризующегося нарушением регуляции вегетативных процессов. Авторы полагают, что в основе молекулярного механизма патогенеза невроза лежит активация ПОЛ. Далее авторами было показано, что введение, антиоксиданта Ф-801 по терапевтической схеме после окончания стрессового воздействия восстанавливает нормальное функционирование сердечно-сосудистой, вегетативной нервной системы, снижает массу надпочечников и увеличивает массу тимуса, а также нормализует активность АТФазы и уровень ПОЛ. При изучении антиоксиданта К-фенозана обнаружено его профилактическое и терапевтическое действие при экспериментальном неврозе у крыс. Важным аспектом этих экспериментальных работ, которые могут иметь большое значение для последующих клинических исследований, особенно для акушерской практики,; где психический стресс занимает одно из ведущих мест, а у рожениц зачастую проявляется выраженной эмоционально-болевой реакцией, являются характеристики свободнорадикального окисления (СРО) и антирадикальной защиты мозга при адаптации к хроническому стрессу. Ключевая роль активации. СРО в повреждающих эффектах стресса показана в работах Н. В. Гуляевой и соавт. (1984), Ф. 3. Меереона (1981), В. Г. Мхитаряна и соавт.
(1984)  «Несмотря на значительное количество данных о предотвращении антиоксидантами активации. СРО при стрессе [Меерсон Ф. 3., 1981; Левшина И. П. и др., 1985], остаются малоисследованными механизмы адаптации к активации СРО без введения экзогенного адаптогена. Н. В. Гуляевой и соавт. (1988) показана антиоксидантная система трансферрин-церулоплазмин в сыворотке, крови при хроническом эмоционально-болевом стрессе и при введении диметилсульф-оксида у крыс. Для клиники важно отметить то положение, что состояние антиоксидантных систем сыворотки крови отражает общий антиоксидантный статус организма и изменяется при действии на организм факторов внешней среды, обеспечивая его устойчивость. Экспериментально доказано, что альфа-токоферол в комплексе с диметилсульфоксидом обладают высокоэффективным адаптогенным действием при хроническом эмоционально-болевом стрессе у крыс. Доза альфа-токоферола составляла 5мг/кг, а диметилсульфоксида 50мг/кг массы тела. Профилактическое комплексное введение этих препаратов предотвращает вызванные действием стресса гипертензию, нарушение реактивности вегетативной нервной системы при функциональной нагрузке, изменения поведения. Адаптогенное их действие сопровождается снижением содержания продуктов СРО, повышением супероксидперехватывающей активности в мозге и сыворотке крови, увеличением количества фосфолипидов, понижением холестерина и отношения холестерин-фосфолипиды в экстрактах мозга.

Следует еще упомянуть интересную экспериментальную работу Т.А. Девяткиной и соавт. (1985), которые показали защитные эффекты антиоксидантов при разных видах стресса. Так, острый эмоционально-болевой стресс у крыс вызывает развитие синдрома пероксидации. Предварительное содержание животных в течение 10 дней на безантиоксидантном рационе усиливает проявление стресса, что выражается в потенцировании процессов ПОЛ. Профилактическое введение дибунола в дозе 30 мг/кг массы тела предупреждает нарастание процессов ПОЛ в миокарде, повышает актив¬ность супероксиддисмутазы крови и нормализует кальцифицикацию костной ткани пародонта. Введение дибунола в дозе 200 мг/кг не оказывает защитного действия. Внутри-брюшинное введение восстановительного глутатиона в дозе 150 мг/кг 2 раза в неделю способствовало нормализации показателей ПОЛ. В работе Т. А. Крамской, М. С. Мишеневой (1987) в эксперименте на животных показан профилактический защитный эффект антиоксиданта на течение гриппозной инфекции у мышей в состоянии стресса. Авторы полагают, что антистрессорное действие антиоксиданта ионола заключается в снижении ПОЛ, являющегося причиной повреждений клеточных мембран различных органов при стрессе.

Стресс и сердечно-сосудистая система

Основополагающими работами в этой области следует считать исследования проф. Ф. 3. Меереона и его сотрудников (1983, 1984, 1987, 1988 и др.). В частности, ими в 1983 г. показана роль перекисного окисления липидов в ингибировании Na, К-АТФазы сердца при стрессе. Авторами в более ранней работе было обнаружено, что при эмоционально-болевом стрессе происходит активация ПОЛ и снижается активность Na, К-АТФазы в сердечной мышце.

Известно также, что функционирование Na, К-АТФазы обеспечивает сохранение концентрационного градиента кардиомиоцитов по Na+, а он, в свою очередь, играет ведущую роль в работе Na/Ca обменного механизма, через который во внеклеточную среду из клетки удаляется Са2+. Показано также, что миокард крыс, перенесших стресс, отличается от миокарда контрольных животных значительным снижением растяжимости с нарушением процесса расслабления, в результате которого в миофибриллах миокарда в диастоле сохраняется избыточное количество актомиозиновых комплексов (мостиков). При анализе этого явления следует иметь в виду, что под влиянием стресса в сердечной мышце закономерно развиваются нарушения гликолиза, выражающиеся падением концентрации гликогена и подавлением его ресинтеза [Меерсон Ф. 3., 1978], поскольку гликолиз играет важную роль в функционировании мембранного Са2+-насоса, ответственного за процесс расслабления. Кофактор гликолиза уридин в концентрации 2-10-4 устраняет эти нарушения. Ф. 3. Меерсоном (1984) был показан патогенез стрессорных повреждений сердечной мышцы, в частности, переход адаптивного эффекта стресса на сердце в повреждающий, нарушения энергообеспечения после стресса и постстрессорная депрессия сократительной функции сердца, стрессорная активация ПОЛ и повреждение структур кардиомиоцитов. Показана также роль стресса в патогенезе ишемического повреждения сердечной мышцы. Подтверждена возможность предупреждения стрессорных повреждений желудка, сердечной мышцы с помощью центральных тормозных метаболитов типа ГОМК, блокаторов, а также с помощью природных и синтетических антиоксидантов, блокаторов липаз и фосфолипаз. Нужно отметить, что такие мембранопротекторы, как антиоксиданты, а также ингибиторы липаз и фосфолипаз предупреждают в эксперименте депрессию сократительной функции неишемизированных отделов миокарда при инфаркте. Аналогичным образом увеличение синтеза простагландинов, индуцированное избытком арахидоновой кислоты в диете, в 4 раза снижало смертность животных, у которых экспериментальный инфаркт создавался при отсутствии наркоза и заведомо сопровождался сильной стресс-реакцией. В целом подражание антистрессорным системам организма путем введения животным метаболитов этих систем, их синтетических аналогов или индукторов представляет собой важное направление исследований, так как создает перспективу нового подхода к профилактике неинфекционных заболеваний организма, в патогенезе которых стресс играет важную роль.

Большой интерес представляют исследования ряда авторов о влиянии стресса и антиоксиданта ионола на биосинтез катехоламинов и содержание дофамина в сердце и надпочечниках. Известно, что активация антиоксидантных систем организма в процессе адаптации или введение синтетических антиоксидантов извне ограничивают повышение уровня кортикостерона в крови и истощение катехоламинов в мозге при длительном стрессе и одновременно предупреждают стрессорное повреждение различных внутренних органов (от сердца и желудка до мозга и сетчатки глаза). В то же время вопрос о том, какую роль играет в защитном эффекте антиоксидантов при стрессе их влияние на метаболизм катехоламинов, до последнего времени оставался открытым. Показано, что дофамин выступает в роли фактора, лимитирующего гипофизарно-адреналовое звено стресс-реакции. Кроме того, дофамин ограничивает адренергическую активность на центральном уровне. Выяснилось также, что у крыс, более устойчивых к стрессу, плотность дофаминовых рецепторов в мозге увеличена. Таким образом, накопление дофамина является одним из примеров, когда само осуществление стресс-реакции влечет за собой включение факторов, ограничивающих эту реакцию и ее отрицательные последствия. Другой важный момент состоит в том, что в условиях физиологического покоя антиоксидант не оказывает какого-либо заметного влияния на биосинтез катехоламинов в надпочечниках и сердце, но вместе с тем повышает синтез и содержание дофамина. При этом стрессовое воздействие на фоне применения ионола влияет на содержание и биосинтез катехоламинов во многих отношениях иначе, чем в контроле. В этих условиях развивается главный отмеченный в этом эксперименте сдвиг — многократное повышение биосинтеза и значительное увеличение содержания дофамина в этих органах, так, в надпочечниках биосинтез возрастает в 4 раза, в сердце — в 11 раз, а концентрация — вдвое. Антиоксидант редко повышает потенциальные возможности всей цепи биосинтеза катехоламинов, что и обеспечивает сохранение нормального их содержания при стрессе. Известный защитный эффект антиоксиданта ионола не является простым результатом подавления ПОЛ, а в высокой степени обусловлен активацией биосинтеза катехоламинов и сопряженным увеличением накопления дофамина, который может играть роль в лимитировании стресс-реакции и ограничении стрессорных повреждений. Эти данные имеют огромное значение у беременных и рожениц и в перинатальной охране плода, а также при сочетанном применении антиоксидантов и адренергических средств. Установлено также избирательное подавление ПОЛ в головном мозге при стрессе. На раннем этапе стресс-реакции адренергическая по своему происхождению активация ПОЛ и снижение устойчивости к его индукторам во внутренних органах сочетались с противоположными изменениями в головном мозге, где интенсивность окисления снижалась. Привилегированное положение, в котором оказался при этом мозг, едва ли может быть объяснено наличием в клетках этого органа качественно более мощных антиоксидантных систем. По-видимому, речь идет о том, что стресс-реакция в срочном порядке включает определенный регуляторный механизм, который не просто, предупреждает активацию ПОЛ в мозге, но в значительной степени подавляет интенсивность этого процесса.

В акушерской практике широкое распространение получила методика физиопсихопрофилактики при нормальном и осложненном течении беременности. Однако механизмы положительного влияния физических упражнений на организм беременной раскрыты недостаточно. В этой связи большой интерес представляют работы, в которых анализируются механизмы адаптации к физическим нагрузкам. Изучение принципов профилактики стрессорных повреждений составляет необходимый этап в решении ключевой проблемы современной медицины — повышения резистентности здорового организма и профилактики основных неинфекционных заболеваний. В монографии Ф. 3. Меереона и М. Г. Пшенниковой «Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам» (1988) сформулировано новое представление о так называемых стресс-лимитирующих си¬стемах организма и использованы метаболиты этих систем с целью экспериментальной профилактики многообразных стрессорных, ишемических и других повреждений организма. Впервые доказан защитный эффект адаптации.

Антиоксиданты и функция сердечно-сосудистой системы

Два основных аритмогенных фактора, известных в кардиологии, стресс и ишемия — вызывают в миокарде так называемую липидную триаду повреждения мембран, слагающуюся из активации липаз и фосфолипаз, детергентного .действия жирных кислот и лизофосфатидов и, наконец, чрезмерной активации ПОЛ [Меерсон Ф. 3., 1984]. Стационарный уровень эндогенного ПОЛ существенно зависит от напряжения кислорода в тканях и повышается при гипероксигенации. Последняя не исчерпывается ликвидацией кисло¬родной недостаточности пораженной ткани, а совместное использование гипербарической оксигенации и антиоксидантных препаратов предупреждает развитие ПОЛ и способствует проявлению в полной мере их положительного действия. Как было показано Ф. 3. Меерсоном (1984, 1988), в результате многократного действия на организм кратковременных стрессовых ситуаций развивается адаптация, которая обеспечивает предупреждение повреждающего действия стресса на сердце. Доказана роль ПОЛ в патогенезе аритмий и подтверждено антиаритмогенное действие антиоксидантов. Кроме того, выявлена возможность устранения нарушений электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе с помощью антиоксиданта ионола и адаптации к коротким стрессовым воздействиям, которые каким-то образом блокируют данную патогенетическую цепь. Не исключено, что в реализации такой блокады происходят торможение центральных адренергических механизмов и снижение адренореактивности самого сердца. Отмечен положительный результат при применении антиоксиданта дибунола в остром периоде инфаркта миокарда, он применялся в виде 20% масляного раствора в капсулах по 1 г, при этом уменьшалось ишемическое повреждение миокарда, наблюдалось ограничение некроза, снижение чувства общего напряжения ц тревоги [Голиков А. П. и др., 1984]. Кроме того, предупреждение нарушений сократительной функции сердца при длительном стрессе с помощью предварительной адаптации к коротким стрессовым воздействиям является перспективным для клинической практики. Как было показано Hsueh и соавт. (1977), при повторных стрессовых воздействиях ограниченной длительности стресс-реакция постепенно уменьшается, т. е. возбуждение адренергической и гипофизарно-адреналовой систем снижается. В то же время следует иметь в виду, что в результате длительных стрессорных воздействий под влиянием избытка катехоламинов могут развиться повреждения сердечной мышцы, нарушение ее сократительной функции и снижение резистентности к гипоксии и избытку кальция. Л. А. Василец и соавт. (1987) показали защитное действие антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов на сократимость и электрогенез сердечной мышцы при гипоксии и реоксигенации. Авторы в экспериментах на крысах показали дозозависимые эффекты водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридинов СД-6 (2-этил-51-метил-3-оксипиридин) и установили, что эффекты антиоксидантной терапии при ишемии миокарда зависят не только от стабилизации сократимости ишемизированных зон, но и от антиаритмического действия препарата.

Не меньшее внимание уделяется влиянию синтетических водорастворимых антиоксидантов из класса экранированных фенолов на активность (5-адренергической системы плазматических мембран кардиоцитов крыс. Как известно, в литературе обсуждаются возможности применения ряда веществ для компенсации снижения активности компонентов антиоксидантной системы сердца при терапии ишемических нарушений в миокарде. В этом отношении перспективны синтетические антиоксиданты, являющиеся малотоксичными ингибиторами радикальных реакций. В настоящее время изучено влияние изменения уровня ПОЛ, вызванного действием синтетических антиоксидантов, на проведение сигнала в р-адренергической системе плазматических мембран кардиоцитов крысы, т. е. рецепторной системы, играющей важную роль в патогенезе инфаркта миокарда [Веденеева 3. И., 1967]. В работе Л. А. Василец, В. П. Мох (1987) исследовано антиаритмическое действие антиоксиданта СД-6 при развитии ишемических и реперфузионных нарушений ритма изолированного сердца крысы. Manning и соавт. (1984) показали, что амиодарон и другие антиаритмические препараты мало- или неэффективны. Л. А. Василец, В. П. Мох (1987), изучая защитное действие синтетических антиоксидантов при гипоксии и реоксигенации изолированных фрагментов миокарда обнаружили, что эти препараты не только стабилизируют
его сократительную активность, но и нормализуют электро¬генез, что свидетельствует об их возможном антиаритмическом действии. Авторами показано, что применение антиоксиданта существенно снижало частоту возникновения фибрилляций, а также тяжесть ишемических и реперфузионных аритмий.

Известно, что ишемия и реперфузия приводят к активации свободнорадикального процесса в клетке и образованию токсичных, повреждающих мембрану перекисных радикалов липидов. Поэтому при гипоксии антиоксидант, действующий как перехватчик свободнорадикальных метаболитов, не столь эффективен. При реперфузии, когда снижение АТФ уже не лимитируется дефицитом Ог, препарат может восстанавливать потенциалы действия как путем защиты митохондриальной мембраны от повреждения продуктами ПОЛ и действия супероксидзависимых лизосомальных фер¬ментных систем, нормализуя АТФ, так и путем ингибирования свободнорадикальных процессов, повреждающих саму поверхностную мембрану и влияющих на работу ионных ка¬налов. По-видимому, антиоксидант не является «истинно» аритмическим в том смысле, что в этих условиях он не взаимодействует непосредственно с ионным каналом, а влияет на него через липидный матрикс мембраны и стабилизацию клеточного метаболизма. К. Г. Карагезян и соавт. (1985) показали роль комбинированного применения альфа-токоферола и аскорбиновой кислоты в обеспечении антиокислительной системы при остром инфаркте миокарда. Учитывая важную протекторную роль альфа-токоферола в отношении биологиче¬ских мембран, нетрудно представить первоначальную его направленность на поддержание структурной целостности мембранных фосфолипидов. Обеспечение этого эффекта осу¬ществляется при наличии активных гидроксиформ альфа-токоферола, что возможно в присутствии достаточного уровня редуцирующих веществ. Среди последних наибольшего внимания заслуживает аскорбиновая кислота как универ¬сальный донатор иона водорода. Следовательно, витамин С может выступить в роли надежного и эффективного восстановителя активной формы альфа-токоферола. Авторы применяли у здоровых и больных альфа-токоферол по 600 мг в сутки с обычным комплексом лечебных средств и в сочетании с инъекциями витамина С (по 150мг/сут). Данные работы свидетельствуют о важном значении аскорбиновой кислоты как синергиста а-токоферола не только в достижении более выраженного антиоксидантного действия витамина Е, но и значительного снижения эффекта перекодирования. О. Б. Столбова (1986) показала влияние антиоксидантов на метаболические процессы в миокарде как в эксперименте, так и при ревматических пороках сердца. Как известно, в процессах энергообразования в миокарде большое значе¬ние принадлежит липидам. Они являются основным источ¬ником энергии, регуляторами активности мембранносвязанных ферментов, участвующих в процессах тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, контролируют транс¬порт кальция через мембрану кардиомиоцита. В последнее время в терапии многих сердечно-сосудистых заболевании применяют препараты, нормализующие ускоренные процессы СРО и улучшающие функции клеточных мембран. Наиболее известный из антиоксидантов - витамин Е — положительно влияет на сердечную, гемодинамику у больных с недостаточностью кровообращения. Антиоксиданты (витамин Е и ди¬бунол в течение 8-12 дней по 300 мг) нормализуют скорость СРО, содержание триацилглицеринов и незтерифицированных жирных кислот, увеличивают количество фосфолипидов в сыворотке крови, миокарде и печени кроликов. После лече¬ния уменьшается содержание натрия и возрастает количе¬ство калия, кальция и магния. О. Б. Столбова (1986) на основании проведенных исследований полагает, что антиокси¬данты (витамин Е и дибунол) оказывают активное, едино¬направленное, коррегирующее влияние на нарушенный обмен липидов и электролитов у экспериментальных животных, а также у больных с приобретенными пороками сердца и хронической недостаточностью кровообращения. М. В. Би¬ленко и соавт. (1988) в эксперименте показали, что дибунол в дозе 240 мг/кг массы тела за 1 сутки до операции оказы¬вал защитное действие в плане сохранения не только сокра¬тительных, но и диастолических свойств миокарда, играл важную роль в обеспечении адекватной насосной функции сердца. Ионол при профилактическом введении оказывает защитное действие на сократительные и диастолические свойства ишемизированного миокарда. Л. А. Василец и соавторы (1988) показали также в эксперименте, что водораство¬римые антиоксиданты (фенозил) обладают антиаритмическим и сосудорасширяющим действием. Было установлено, что липопротеиды являются фактором регуляции тонуса со¬судов, так как их функция, по-видимому, заключается в поддержании низкой возбудимости мембраны гладкомышечных клеток сосудов, противодействуя факторам, вызывающим их активацию. Антиоксиданты влияют на простациклин-синтезирующую функцию сосудистой стенки. В этом плане нужно отметить, что эффект нитроглицерина связан с активностью SH-групп, принимающих участие в энергетике сократительного акта. Как указывают В. Г. Гуляев и соавт. (1986), использование препаратов — донаторов SH-rpyпп должно иметь патогенетическое значение для больных ише¬мической болезнью сердца, и они могут быть рекомендованы для повышения чувствительности к нитратам. Установлено, что и другие производные, например, нового класса психо-тропных соединений, 3-оксипирифена — являются антиоксидантами, обладающими мембранопротекторными свойствами и широким спектром биологического действия. Эти препараты способны повышать уровень цАМФ, выступая в качестве ин¬гибитора фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, и инги¬бировать свободнорадикальные стадии синтеза ПГ. Имеются и другие сообщения о положительном действии антиоксидантов при терапии ряда патологических состояний как в эксперименте, так и в клинике.

Этот аспект проблемы, несомненно, заслуживает внимания, так как антиоксиданты, эффективно предупреждающие стрессорные и ишемические повреждения и обладающие как периферическим (кардиотропным), так и центральным дей¬ствием, с большой долей вероятности могут оказаться перспективным классом антиаритмических соединений.

Антиоксиданты и патология печени, почек и реологических свойств крови

Для акушерской практики большое значение имеют работы, в которых показана роль антиоксидантов при поражении печени, почек, что часто наблюдается при наличии беременности и сопутствующих экстрагенитальных заболеваниях или тяжелых формах позднего токсикоза. Разрабатываются вопросы экспериментальной фармакотерапии этими препаратами повреждений печени [Николаев С. М. и др., 1983], так как процессы биологического окисления тесно связаны с морфофункциональным состоянием биоло-гических мембран, основным компонентом которых являются липиды.

Установлено, что введение антиоксидантов - натрия селенита и растительных полифенолов сопровождается торможением СРО в профилактике повреждения клеток. Исследования свидетельствуют, что важная патогенетическая роль в повреждении печени принадлежит ускорению свободнорадикального окисления. Антиоксиданты, подавляя интенсивность свободнорадикальных реакций в липидах мембран, стабилизируют их и являются средствами патогенетической терапии. Л. И. Колесникова и соавторы (1986) показали повышение уровня ферментативной антиперекисной защиты печени под действием фенобарбитала в дозе 100 мг/кг массы тела в течение 2 дней у крыс-самцов. При научении механизмом влияния антиоксидантов на клеточный метаболизм при патологических состояниях показано, по данным В. А. Артакова и соавт. (1986), что наиболее выраженной активностью обладает эесенциале (70%). Выявлены аптиоксидаптпан ферментативная система защиты бномембран [.Ланкин В. 3., 1986] и возможность регуляции аитиоксидантного потенциала, а также возможность под¬держания высоких концентраций кортикостероидов в крови при помощи а-токоферола (в дозе 20 мг/кг массы тела) вместе с преднизолоном (6 мг/кг массы тела внутримышеч¬но), токоферол существенно задерживает биотрансформацию и тем самым поддерживает их концентрацию в крови на вы-соком уровне (повышение 11-оксикортикостероидов), по данным В. Г. Акимова и А. П. Лашманова (1986). Эти результаты нашли подтверждение и в других экспериментальных исследованиях. Имеются единичные сообщения о по-ложительном влиянии антиоксидантов на ПОЛ и состояние печени у больных туберкулезом легких. Так, по данным Н. П. Скакуна, Е. И. Блихара (1986), сочетание а-токоферола и эссенциале оказывает выраженный антиоксидантный эффект, а в комбинации с противотуберкулезными препаратами — сдерживает проявление их гепатотоксичности, что позволяет добиться более высоких результатов лечения.

Получены данные, указывающие на высокую антиоксидантную активность убихинон а-9, а также его сочетаний с витамином Е и натрия селенитом при токсическом поражении печени. Опыты были проведены на крысах-самцах. Убихинон применялся в дозе 10 мг/кг массы тела, витамин Е—10 мг/кг внутримышечно. Показано, что эти препараты проявляют антиоксидантное действие исключительно в условиях патологии, т. е. при инициировании ПОЛ. Убихинон при остром токсическом поражении печени резко снижал уровень диеновых конъюгатов в печени (в 22,7 раза), причем даже ниже контрольного уровня. Он оказался значительно активнее витамина Е (в 12 раз) и в исследуемой курсовой дозе (30 мг/кг массы тела) был более эффективным, чем натрия селенит. Убихинон-9 синтезирован в НПО «Витамины». Препарат является органоспецифичным и проявляет антиоксидантную активность в клетках печени, содержащих большое количество митохондрий. В отличие от витамина Е, убихинон-9 способен увеличивать количество природных антиоксидантов в липидах печени и таким образом повышать их активность. При комбинировании его с витамином Е и натрия селенитом антиоксидантный эффект последних усиливался, а содержание вторичного продукта ПОЛ малонового диальдегида снижалось в 1,8 раза. По данным В. А. Дудаева и соавт. (1989), показана также высокая эффективность антиоксиданта убихинона в комплексном лечении больных ишемической бо¬лезнью сердца. Препарат назначался в капсулах в течение 30 дней в дозе 90 мг/сут. Под влиянием убихинона отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение оксидантной и увеличение антиоксидантной активности крови, снижение функциональной активности тромбоцитов, нарастание содержания простациклина и понижение — тромбоксана.

Имеются единичные сообщения о применении антиоксидантов для профилактики повреждений при острой ишемии и реперфузии почек. Ишемия и гипоксия органов, а также восстановление в ишемизированном органе кровотока (их реперфузия) сопровождаются активизацией процессов ПОЛ с накоплением их продуктов и снижением антиокислительной активности липидов, чему соответствует нарушение клеточного гомеостаза, структуры и функции органа. Авторы изучили защитные эффекты при¬родного антиоксиданта а-токоферола и синтетических антиоксидантов - дибунола, 6-меркураскана (производные фено¬лов) и дилудина. При введении а-токоферола, по сравнению с контролем, количество выживших крыс составило 33%, и продолжительность их жизни выше, что говорит о противоишемическом эффекте препарата. Введение дибунола и а-токоферола также ингибировало накопление продуктов ПОЛ в мембранах саркоплазм атического ретикулума, что коррелировало с улучшением функционально-структурного состояния этих мембран. О. Н. Ржевская, Н. А. Коровина (1984) показали клиническое значение определения показателей перекисного окисления липидов при воспалительных заболеваниях почек у детей.

Представляет интерес роль антиоксидантов в изменении реологических свойств крови, ингибировании агрегации тромбоцитов и повреждения лейкоцитов. Так, К. О. Муранов и соавторы (1986) изучали влияние известных (дибунола) и некоторых новых антиоксидантов - производных 3-гидроксипиридина на агрегацию тромбоцитов человека in vitro. Показано, что ингибирование агрегации тромбоцитов связано с прямым неспецифическим действием антиоксидантов на мембраны тромбоцитов. Заслуживает внимания работа В. П. Мищенко (1988), в которой изучена антиагрегационная активность сосудистой стенки, система свертывания крови и состояние физиологической антиоксидантной системы. У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и здоровых людей, занимающихся оздоровительным бегом. При ИБС снижена антиагрегационная активность сосудистой стенки, что наряду с активацией системы свертывания кроим, снижением уровня антиоксидантов и усилением процессов ПОЛ может стать важным моментом в развитии у них тромбоэмболических осложнений, Повреждение лейкоцитов и их агрегация у крыс при воздействии арахидононой кислоты и защитные эффекты антиоксидантов показаны в работе Doni и соавт. (1988). Установлено, что метаболним арахмдоновой кислоты сопровождается накоплением соединений, стимулирующих агрегацию полиморфноядерных и одноядерных лейкоцитов, а также активных форм кислорода, повреждающих клеточ¬ные мембраны. Натрия селенит (2 ммоль/л) предупреждал повреждение полиморфпоядерных лейкоцитов и их агрегацию, вызываемые арахндоиовой кислотой (0,4 ммоль/л), Ernst, Matrai (1985) изучили ряд гематологических и гемореологических показателей, общее содержание липидов в сыворотке крови и уровень а-токоферола в крови у 10 здоровых мужчин, во время и после 4-недельного курса а-токоферола (внутрь ежедневно по 400 мг 2 раза в день). Установлено, что введение витамина Е вызывало существенное повышение уровня а-токоферола в крови и одновременно увеличение деформируемости эритроцитов (уже через 2 мед от начала введения препарата), хотя не влияло на вязкость крови и плазмы, агрегацию эритроцитов, количество форменных элементов крови и содержание липидов. Авторы полагают, что положительное влияние а-токоферола на деформируемость эритроцитов может иметь клиническое значение. Ф. 3. Меерсон и соавт. (1983, 1986) показали, что чрезмерная активация ПОЛ имеет важное, а иногда и решающее значение в развитии многих заболеваний. При изучении состояния ПОЛ в различных органах и тканях крыс, оживленных после механической асфиксии, имели возможность использовать при этом ингибитор СРО-антиоксидант дибунол для предупреждения чрезмерной активации ПОЛ, который является эффективной ловушкой перекисных радикалов. Кроме того, авторами в эксперименте показано предупреж¬дение повреждений сердца при предельной физической работе и повышение его резистентности к острой перегрузке с помощью дибунола. Установлен важный факт защитного эффекта биоантиоксидантов при экспериментальном синдроме пероксидации.

Garnett, Todd (1983) убедительно показали, что а-токоферол в дозе 2,3-69,7 ммоль/л оказывает защитное действие в отношении гипоксии на предсердие морской свинки, стабилизируя мембраны. Действие фитола было аналогично а-токоферолу. Таким образом, и а-токоферол, и не обладающий антиоксидантными свойствами фитол оказывают противогипоксическое действие. Авторы считают, что защитное действие а-токоферола при гипоксии можно объяснить мембраностабилизирующим свойством. В интересной работе В. Л. Тюрина и соавт. (1988) изучена асимметрии липидов и распределение а-токоферола в наружном и внутреннем монослое бислойных липидных мембран. Полученные данные свидетельствуют о том, что наружный монослой является значительно более насыщенным по составу жирных кислот по сравнению с внутренним вследствие преобладания фосфатидилуганоламина, а фосфатидилсерина больше во внутреннем монослое и более высокого индекса иенасыщенности этих ферментов. Отличие будет еще более выраженным, если учесть вклад фосфатидилхолина, локализованного главным образом в наружном монослое, который характеризуется низким содержанием полиненасыщенных жирных кислот. Таким образом, а-токоферол включается преимущественно в тот монослой липисом, в котором сосредоточены фосфолипиды с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот.

В обстоятельном обзоре Г. В. Донченко (1988) изложены представления об особенностях обмена и биологической роли витамина Е и родственных соединений в организме человека и животных. Рассматриваются гипотезы о возможных био-химических механизмах его действия. Показан широкий спектр терапевтического действия витамина Е и родственных соединений. Обсуждается зависимость между химическим строением, видовыми особенностями метаболизма и Е-витаминной активностью аналогов и производных а-токоферола и перспективы их практического применения в медицине. Известные в настоящее время хиноны можно разделить по химической природе на 4 группы: токоферолы, пласто-, нафто- и убихиноны. Человек и высокоорганизованные жи¬вотные в процессе эволюции утратили способность к биосинтезу de novo токоферолов, пласто- и нафтохинонов, в силу чего эти соединения экзогенного происхождения должны быть обязательными минорными компонентами. Анализ накопленного обширного экспериментального материала о    роли витамина Е в организме позволяет заключить, что при его недостаточности наиболее характерными являются нарушения биоэнергетических процессов, активности ряда ферментных систем, функционально связанных с мембранами клеток . Однако механизм биологического действия витамина Е до сих пор окончательно не установлен [Донченко Г. В., 1988]. Одной из наиболее распространенных является гипотеза об антиоксидантном механизме биологического действия витамина Е, впервые сформулированная Таппелем в 1953 г. Показана возможность защиты ком¬понентов живой клетки от токсического действия синглетного кислорода с помощью не только витамина Е, но и нафтоубихинонов.

Следует думать, что вклад убихинона в антиокислительную и антирадикальную активность в организме животных должен быть больше, чем вклад витамина Е, так как в организме имеются специфические убихинон-зависимые окислительно-восстановительные ферментные системы, а уровень убихинона в биомембранах превышает таковой а-токоферола в 3-5 раз. По мнению Yamauchi, Matsushita (1977), для витамина Е до настоящего времени не доказано существование ферментной системы окислительно-восстановительных реакций, без которых в случае прямого взаимодействия вита¬мина Е с перекисными соединениями или свободными радикалами должно наблюдаться его однонаправленное превра¬щение в а-токоферилхинон и димеры а-токоферола. Отсут¬ствие этой системы — одно из наиболее уязвимых мест в цепи доказательств антиоксидантной функции а-токоферола in vivo.

Подвергнут критике ряд основных экспериментальных данных, служащих обоснованием гипотезы антиоксидантной механизма действия витамина Е. Необходима осторожность в использовании фактов антиоксидантной и антирадикальной активности соединений, установленных в опытах на мо-дельных системах, для доказательства антиоксидантного ме-ханизма действия этого же соединения в опытах на животных [Cawthorne et al., 1970]. Показано, что в опытах на животных аскорбиновая кислота функционирует в качестве проантиоксиданта [Dillard et al., 1982], тогда как в модельных системах она переносит протон на образующийся а-токофероксильный радикал, регенерируя таким образом а-токоферол.

В. Б. Спиричевым (1980) сформулировано представление об антиоксидантном статусе организма как о динамическом соотношении, которое складывается между факторами, усиливающими процессы перекисного окисления в организме, и системами защиты ферментной и коферментной природы, противодействующими этим процессам. В связи с этим инте-ресны данные о влиянии витамина Е на активность фермент-ных систем антиоксидантной защиты организма. В некоторых работах установлено, что как недостаток, так и избыток ви-тамина Е в организме приводит к снижению активности глутатионпероксидазы в различных тканях и органах крыс. Показано, что действие а-токоферола в этих процессах не связано с анти- оксидантными свойствами его молекулы. Установлено снижение активности тканей крыс в условиях E-гиповитаминоза.

Широкое распространение получила гипотеза участия витамина Е в контролировании образования гидроперекисей липидов в полиненасыщенных остатках жирных кислот фосфолипидов мембран непосредственно путем физико-химического взаимодействия с полиненасыщенными жирными кис-лотами. Модификация тем или иным способом с помощью витамина Е липидного состава мембран, их проницаемости, текучести и стабильности, по-видимому, со-провождается заметными изменениями активности мембранно-связанных ферментов.

Несомненный интерес для выяснения биологической роли и механизма действия витамина Е имеют полученные экспериментальные данные о его влиянии на биосинтез белка и нуклеиновых кислот. Кроме того, несомненный интерес представляет гипотеза о контролировании витамином Е внутриклеточных биоэнергетических процессов. Л. М. Коган и соавторы (1983) показали, что эффект убихинона во многих случаях аналогичен таковому витамина Е в предупреждении и лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений свертываемости крови и др.

В ряде работ показаны антиоксидантные свойства элеутерококка за счет подавления интенсивности индуцированного ПОЛ и снижения уровня фоновых перекисей липидов в плазме крови, сердце, печени и мозге. Одновременно он уменьшает затраты эндогенного антиоксиданта витамина Е, повышая его содержание в тканях, подавляет активность ферментов, устраняющих и предотвращающих образование липоперекисей, а также уменьшает угнетение поведенческих реакций, вызываемых стрессом [Дардымов И. В., 1986]. Поэтому модуляция баланса между оксидантами и антиоксидантами вносит важ¬ный вклад в физиологические функции. В эксперименте показано тормозящее действие дибунола и гутимина на показатели агрегатного состояния крови и содержание продуктов ПОЛ, а также влияние антиоксидантов на стабильность полиненасыщенных жирных кислот. Chester (1988) установлены центральные симптоплегические эффекты и опустошение запасов норадреналина антиоксидантами. А. И. Березнякова и соавт. (1988) выявили антигипоксическое действие индометацина, вольтарена и ибупрофена за счет улучшения доставки кислорода к тканям, уменьшения содержания. недоокисленных продуктов обмена, усиления синтеза гемоглобина и способности (вольтарен) влиять на увеличение количества эритроцитов в периферической крови.

Таким образом, известный защитный эффект антиоксиданта дибунола и его способность предупреждать истощение резервов катехоламинов, возникновение язв желудка при стрессе, повреждение других внутренних органов не являются простым результатом подавления ПОЛ, а в высокой степени обусловлены активацией биосинтеза катехоламинов и сопряженным увеличением накопления дофамина, который может играть роль в ограничении стресс-реакции и стрессорных повреждений.