Методы фармакологической регуляции гипоксии
Проблема фармакологической защиты организма при экстремальных состояниях, по мнению П. П. Денисенко (1985), имеет 2 четко разграниченных аспекта — профилактический и лечебный. Автор сформулировал рабочую гипотезу о способах фармакологического воздействия при экстремальных состояниях и показал, что фармакологическая защита при экстремальных условиях должна включать вещества синаптотропного действия, антигипоксанты и антиоксиданты. Эксперименты на животных подтвердили правомочность этой гипотезы: сочетание центральных холинолитиков, нейролептиков и антигипоксантов надежно защищало от гибели животных при смертельной интоксикации пестицидами и другими ядами, перегрузках, смертельных травмах и других воздействиях. Эти положения находят подтверждение в работе Б. Л. Ганзиа (1985): до и после внутримышечного введения 0,1-0,5 мг/кг амизила или 1^10 мг/кг дефацила оба холинолитика у животных вызывали медленноволновую синхронизацию во всех исследованных областях коры и в подкорке.
Унитиол. В ряде современных работ показано, что включение унитиола в комплексную терапию у детей с хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы дает высокий терапевтический эффект [Починок Т. В., 1984], а также показано лечебное действие унитиола при алкогольной интоксикации. Так, Б. С. Бравер-Чернобульская и соавт. (1985) в опытах на крысах показали, что лечебное действие унитиола заключается в восстановлении барорецепторного рефлекса, увеличении сократительной функции миокарда, прямом сосудорасширяющем действии. В опытах на клеточных структурах почек обезьян различных линий, унитиол ослабляет цитотоксическое действие алкоголя и оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию клеток.
М. Д. Машковекий, Г. Я. Шварц (1983) в эксперименте изучили антигипертензивную активность унитиола, Д-пеницилламина и цистеина. Большинство известных ингибиторов дипептидил-карбоксипептидазы содержат в своей структуре SH-группы, т. е. являются тиоловыми соединениями (одним из новых направлений создания антигипертензивных веществ является ингибирование фермента). Исследования Г. Я. Шварца (1981), М. Д. Машковского, Г. Я. Шварца (1983) дали основание для изучения влияния унитиола на артериальное давление у крыс с различными видами экспериментальной гипертензии. Унитиол вызывал снижение артериального давления у ненаркотизированных крыс с разными формами гипертензивных состояний. У спонтанно-гипертензивных крыс унитиол в дозе 50 мг/кг массы тела через 1 ч после введения вызывал снижение артериального давления на 26±8мм рт. ст.; эффект препарата достигал максимума к 3-му часу и сохранялся через 24 ч после введения. Повышение дозы до 100 мг/кг усиливало гипотензивное действие препарата. На модели реноваскулярной гипертензии антигипертензивный эффект унитиола был более выражен (снижение артериального давления на 45±11мм рт. ст.), чем у спонтанно-гипертензивных животных. Действие препарата сохранялось к 24-му часу после его однократного введения и в зависимости от использованной дозы составляло 50-70% от максимального. Так как унитиол является производным глицерина, у которого гидроксильные группы замещены SH-группами, то, очевидно, антигипертензивный эффект обусловлен наличием тиоловых групп. Наличие в структуре изученных препаратов тиоловых групп придает унитиолу, по мнению авторов, хелатирующие свойства и, по-видимому, играет определенную роль в торможении активности дипептиди-карбоксипептидазы металлоэнзима, являющегося ключевым фактором в регуляции активности ренин-ангиотензиновой и кининовой систем организма [Елисеева Ю. Е. и др., 1970]. По данным Г. Я. Шварца и соавторы (1981), более активные ингибиторы данного фермента оказывают и более выраженное антигипертензивное действие: унитиол превосходит Д-пеницилламин, который в свою очередь активнее цистеина. С аналогичным механизмом действия связывают и антигипертензивный эффект каптоприла, также являющегося тиоловым препаратом.
Указанные препараты снижают у наркотизированных крыс прессорный эффект ангиотензина, усиливают и пролонгируют деспрессорный эффект брадикинина. М. Д. Машковский, Г. Я. Шварц (1983) полагают, что механизм действия изученных тиоловых соединений, по-видимому, обусловлен их ингибирующим влиянием на активность ферментной системы (дипептидил-карбоксипептидазы), участвующей в превращении ангиотензина-1 в активный прессорный пептид ангиотензин-П и инактивации брадикинина, оказывающего депрессорное действие.
А. Г. Шлейкин и соавторы (1987) изучили влияние унитиола и ацетилцистеина на перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему эритроцитов морских свинок.
Эти нарушения отчетливо проявляются в эритроцитах, Д. Г. Шлейкин и соавторы (1987) показали, что тиоломые антиоксиданты у морских свинок способствовали снижению перекисного окисления липидом и нормализации тиолсульфидного равновесия, у сенсибилизированных животных. Ф. Г. Тринус и соавторы (1984) при изучении молекулярных механизмом действия дитиолов показали, что тиоловые соединения обладают высокой реакционной способностью и исключительным многообразием химических реакций, в которые они вступают. Унитиол пред¬отвращает тормозящее влияние p-адреноблокатора — дибенамина. В м-холииорецепторах аорты и матки кроликов выявлены высокореактивные SH-группы, блокада которых кадмием приводит к потере реакции полоски аорты или изолированной матки на введение ацетилхолина. Надо также учитывать и то, что дитиолы действуют непосредственно на многие ферменты и гормоны путем связывания SH-групп или восстановления дисульфидных связей. Дитиолы обладают также и антиоксидантными свойствами. Повышение активности антиоксидантной системы унитиолом может свидетельствовать о том, что, помимо захвата свободных радикалов и защиты белковых тиоловых групп посредством образования дисульфидных связей, дитиолы способны сдвигать равновесие в системе восстановленный окисленный глутатион в сторону первого. Дитиолы способны также влиять на скорость реакций перекисного окисления, блокируя катализаторы свободнорадикальных процессов и прежде всего ионы металлов переменной валентности. Поэтому, по мнению Ф. П. Тринус и соавт. (1984), следует считать показанным использование дитиолов при тех патологических состояниях (воспаление, токсемия, ишемические повреждения, аутоиммунные заболевания), которые связаны с нарушением перекисного окисления и появлением свободных радикалов. Среди водорастворимых дитиолов унитиол действует преимущественно экстрацеллюлярно, а неполярные соединения, распределяясь в липидных слоях клеточных и субклеточных мембран, действуют в основном внутриклеточно.
Обладая определенным редокс-потенциалом, дитиолы могут также включаться в окислительно-восстановительные процессы в тканях и путем, изменения активности тио- или металлосодержащих ферментов модулировать выработку медиаторов и гормонов, могут стабилизировать или инактивировать последние и тем самым влиять на силу и продолжительность их действия. Дитиолы способны за счет восстановления или окисления тиоловых групп рецепторов влиять также на конформационные свойства рецепторов и тем самым менять их чувствительность к медиатору. Таким образом, дитиолы являются тонкими инструментами регуляции биохимических и физиологических процессов в организме. Литературные данные убедительно свидетельствуют о наличии в а-адренорецепторах и м-холинорецепторах высоко реактивных сульфгидрильных групп, а в н-холинорецепторах и р-адренорецепторах — дисульфидных связей. Мозаика структуры тиоловых групп рецепторов, неравномерное распределение последних по органам и тканям создают предпосылки для многообразных реакций отдельных органов и тканей и организма в целом.
