Медико-генетические исследования в акушерстве
Медико-генетические исследования при рецессивных и доминантных наследственных заболеваниях
В настоящее время описано более 1800 монофакториальных наследственных заболеваний, обусловленных наличием аберрантных доминантных или рецессивных генов. Беременная обращается прежде всего в женскую консультацию для решения вопроса о прогнозе для потомства в тех случаях, когда у нее родился больной ребенок или же если у кого-либо из супругов, а также ближайших родственников имеются аномалии развития или наследственные заболевания. Акушер-гинеколог совместно с психоневрологом, педиатром, гематологом, окулистом или другими специалистами должен установить диагноз заболевания. Совместно с врачом-генетиком определяется прогноз для потомства. Акушер-гинеколог при решении вопроса о целесообразности сохранения беременности выясняет возможное влияние ее па течение наследственного заболевания у матери, если она страдает им.
Заболевания, обусловленные наличием доминантного гена
Проявляются у гетерозиготного носителя и в 50% случаев передаются потомству. Следовательно, у больного должен быть поражен родитель. Заболевание в родословной прослеживается по вертикали (от родителей к детям). Если заболевание имеет высокую пенетрантность (проявляемость), определение особенностей наследования и прогноз для потомства не вызывают особых сложностей. Например, у больных хондродистрофиен в 50% случаев рождается ребенок с аналогичным заболеванием. Диагностика усложняется, если болезнь не прослеживается в родословной, а появляется спорадически. В таких случаях она возникает вследствие мутации, возникшей do novo в половых клетках одного из родителей (в прогенезе). Прогноз потомства в таких случаях при последующей беременности обычно благоприятный (например, рождение ребенка с хондродистрофией у фенотипически здоровых родителей обычно не грозит им повторением такого же заболевания у последующих детей). Сложности возникают в тех случаях, когда доминантное заболевание характеризуется непостоянной пенетрантностью, т. е. оно может иногда и не проявляться даже при наличии мутантного гена (например, болезнь Виллебранда-Юргенса и др.). В таких случаях тщательное обследование родственников, выявление у них микросимптомов заболевания помогает диагностике.
Заболевания, обусловленные наличием рецессивных генов
Встречаются в практике акушера-гинеколога значительно чаще, чем доминантные. Рецессивные признаки проявляются только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготные родители фенотипически здоровы и могут узнать о наличии у них аномального гена только после рождения больного ребенка. Шансы на повторное рождение больного ребенка (гомозиготного по мутантному гену) составляют 25%. Заболевание обычно не прослеживается при изучении родословной. Мутантные гены могут длительно передаваться из поколения в поколение и не проявлять себя. Тщательное изучение родословной позволяет выявить в таких семьях в большинстве случаев общего предка. К рецессивным заболеваниям относятся многочисленные «болезни накопления», связанные с наследственно обусловленными энзиматическими дефектами: нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия и др.), стероидного обмена (различные формы адреногенитального синдрома), гликогенозы, мукополисахаридозы и др. Многие из этих заболеваний являются очень тяжелыми, и большой риск вновь иметь больного ребенка (в 25% случаев) заставляет родителей воздерживаться от деторождения. Достижением последних лет является антенатальная диагностика некоторых рецессивных заболеваний. Так, при биохимическом исследовании околоплодных вод уже при беременности сроком 16-20 нед можно диагностировать гомозиготное носительство у плода при болезни Тея-Сакса (выявляется отсутствие или резкое снижение N-ацетилгексозаминидазы А).
Амниоцентез производят при беременности сроком 16-22 нед трансабдоминально или трансвагинально. Получают 8-10 мл вод. Исследование проводят непосредственно в плодных водах или же в клетках плода и амниотического эпителия после их культивации.
Заболевания, наследующиеся сцепленно с полом
Если рецессивные мутантные гены располагаются в Х-хромосоме, то у женщин они, находясь в гетерозиготном состоянии, не проявляются. Следовательно, женщина может содержать мутантный ген и быть фенотипически здоровой. Каждая вторая ее яйцеклетка будет содержать Х-хромосому с мутантным геном. Таким образом, в 50% случаев при рождении девочки и в 50% случаев при рождении мальчика ребенок получит мутантный ген. Однако при рождении девочки вторая Х-хромосома (отцовская) не даст возможности проявиться заболеванию и девочка, подобно ее матери, будет кондуктором. Если же мутантный ген с Х-хромосомой попадает к мальчику, то он проявит свои патологические свойства, так как у него не существует вторая Х-хромосома (с нормальным геном). В Х-хромосоме могут локализоваться рецессивные гены, ответственные за появление многих наследственных заболеваний, в том числе таких тяжелых, как гемофилия, миопатия типа Дюшенна, агаммаглобулинемия, некоторые формы гидроцефалии и др. Генетическая консультация на предмет решения попроси о прогнозе для потомства не сложна: если родится мальчик, то в 50% случаев он будет болен. Если женщина не хочет рисковать, то с помощью определения полового хроматина в клетках амниотической жидкости можно установить пол плода (во II триместре беременности). Если количество клеток с половым хроматином (ИХ) будет менее 5-7%, обычно речь идет о плоде мужского пола; в этих случаях беременность целесообразно прервать. Сложность консультирования при рассматриваемой форме наследования заключается в возможности появления спорадических заболеваний, обусловленных вновь появившейся мутацией в одной из половых клеток женщины. В таких случаях прогноз бывает благоприятный и диагностика внутриутробного определения пола плода не показана.
Медико-генетические исследования при пороках развития плода и новорожденного
Пороки развития могут быть связаны с хромосомными и генными нарушениями.
Для хромосомных нарушений характерны следующие множественные соматические микроаномалии. Черепно-лицевые: брахицефалическая или долихоцефалическая форма черепа, скошенный лоб, гипертелоризм, микрофтальм, колобома, монголоидный или антимонголондный разрез глаз, уплощение спинки носа, низко посаженные и деформированные ушные раковины, сужение или атрезия слухового прохода, недоразвитие нижней челюсти, аркообразное небо,, заячья губа, короткая шея (голова сидит прямо на туловище). Аномалия туловища и конечностей: бочкообразная грудная клетка, широко расставленные соски, уплощение грудины, вальгусная девиация локтевых суставов, косолапость, полидактилия, синдактилия, гипотония мышц и патологическая подвижность в суставах, аномалии строения наружных половых органов, развития сердечно-сосудистой и моче-половой систем. Вес и рост при рождении снижены. Сочетание ряда отмеченных соматических аномалий является показанием к проведению цитогенетического обследования таких новорожденных. Четко очерченные фенотипические особенности описаны для следующих хромосомных аберраций (синдромов): болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме), синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме), синдром «кошачьего крика» (деления короткого плеча 5-й хромосомы), синдром делеции длинного и отдельно короткого плеча 18-й хромосомы. При трисомиях (синдром Дауна, Эдвардса, Патау) у родителей хромосомных аномалий обычно не выявляется, нарушения происходят в мейозе и шансы на повторное рождение таких больных детей невелики (у молодых родителей около 1%, у пожилых — до 3-4%). При некоторых редко встречающихся формах болезни Дауна риск повторного рождения больного ребенка возрастает. В таких случаях показана антенатальная диагностика кариотипа плода.
Большинство пороков развития связано с генными нарушениями. Грубые врожденные аномалии, характеризующиеся пороками развития центральной нервной системы, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой, пищеварительной, сердечно-сосудистой и других систем организма, обусловлены суммацией ряда генов, которые эмбрион получает от отца и матери. Действие суммы этих патологических генов усиливается или проявляется под влиянием различных факторов внешней среды (мультифакториальные агенты). В одних случаях превалирует наследственный, в других — средовый компонент. Наконец, пороки развития (обычно одиночные) могут быть обусловлены действием одной пары в гомозиготном состоянии мутантных генов (микроцефалия, анэнцефалия, поликистоз почек и др.), а также рецессивным геном, сцепленным с полом (гидроцефалия, обусловленная стенозом сильвиева водопровода).
Заключение о причине появления порока развития и о прогнозе для потомства чаще всего приходится делать на основании обследования только супругов и руководствоваться данными патолого-анатомического вскрытия ребенка. С помощью гистологического и бактериологического исследований представляется возможным установить инфекционное поражение плода (токсоплазмоз, листериоз, цитомегалия). При обследовании нужно уточнить факторы, способные оказывать воздействие на наследственный аппарат родителей в прогенезе, а также влиять на эмбриогенез. Выясняются специфика производственной деятельности, возможность влияния химических соединений (прежде всего оказывающих цитостатическое действие), лекарственных препаратов, ионизирующей радиации, вирусных заболеваний (краснуха и др.).
Выясняется состояние эндокринных органов женщины. Гипофункция яичников, поздняя овуляция могут быть причинами появления нестабильности наследственного аппарата гаметы (внутрифолликулярное перезревание яйцеклетки). Уточняется склонность к аутоиммунным заболеваниям (гипотиреоз и др.), выявляются перенесенные во время беременности, особенно в I триместре, инфекционные заболевания, стрессовые воздействия, признаки угрожающего выкидыша.
Генетическую опасность ионизирующей радиации для человека оценить очень трудно. Поэтому все манипуляции, при которых происходит облучение гонад, нужно проводить по строгим показаниям. Особенно нежелательны эти исследования во время беременности, о которой женщина еще не знает (пиелография, гистеросальпингография). После приема цитостатических препаратов необходимо тщательное предохранение от беременности в течение 2-3 мес. Генеалогическое исследование позволяет в определенной степени оценить роль наследственного фактора в имеющейся патологии. Наличие в семьях родственников пороков развития, бесплодия, эндокринных заболеваний, самопроизвольных выкидышей, мертворождений неясного генеза позволяет предположить отягощенную наследственность. Эти данные дополняются дерматоглифическими исследованиями. Отклонения в кожном рисунке концевых фаланг пальцев кисти (дуги, петли, завитки), изменение гребешкового счета, рисунка ладонных подушечек, расположения осевого трирадиуса и др. могут свидетельствовать о наличии генных и хромосомных мутаций. Показанием к кариологическому обследованию, супругов является наличие (помимо рождения ребенка с пороком развития) самопроизвольных выкидышей, выраженные дерматоглифические изменения, характерные для хромосомных нарушений, повторное рождение в семье ребенка с болезнью Дауна, наличие ряда соматических аномалий у кого-либо из супругов, выявленные структурные аномалии хромосом у родившегося ребенка с пороками развития.
Проведение кариологического исследования показано в среднем у 25% женщин, обратившихся за консультацией. Если риск появления хромосомных аномалий особенно велик, показано определение
кариотипа внутриутробного плода с помощью культивирования его клеток и ампиотичеекого эпителия. Наиболее частым показанием к исследованию является транслокационная форма болезни Дауна, когда у одного из родителей (чаще у матери) имеется сбалансированная транслокация. Кариотип ее представлен 45 хромосомами, причем па одной из хромосом группы D транслоцирована хромосома из группы Q (21-я хромосома). У такой фенотипически здоровой женщины имеется полный набор генов, так как одна из хромосом включает по существу генный набор 2 хромосом (D/G). У этой женщины имеется очень большой риск повторного рождения ребенка с болезнью Дауна (около 30%). Появление такой формы болезни Дауна встречается в 2 4% случаев среди всех семей, в которых уже родился ребенок с болезпыо Дауна. Антенатальное определение кариотипа плода показано также в семьях, где повторно рождались дети с болезнью Дауна или при рождении таких больных у ближайших родственников супругов.
При пороках развития, связанных с полигенными и мультифакториальными факторами, прогноз для потомства дается на основании эмпирического риска, представленного в ряде руководств на основании сводных данных. Так, например, косолапость, как и вывих бедра, в общей популяции встречается в 0,1% случаев. Если уже родился больной ребенок, то возможность поражения второго увеличивается до 5% и т. д. При перинатальной смертности неясного генеза обследование проводится в том же порядке, что и при пороках развития плода и новорожденного.
Медико-генетические исследования при самопроизвольных выкидышах
У 20--25% женщин самопроизвольный выкидыш связан с хромосомными аномалиями, которые чаще выявляются при прерывании беременности на самых ранних сроках (4-6 нед). Большая часть фенотипически аномальных эмбрионов имеет хромосомные аномалии. Наиболее часто выявляются трисомии, затем триплодии; структурные аномалии хромосом и мозаицизм встречаются редко (4-5%). Следовательно, большинство хромосомных мутаций имеет мейотическое происхождение. Многие из них несовместимы с жизнью. При привычных выкидышах хромосомные аномалии встречаются реже. Во время обследования супружеских пар, если у женщины бывают привычные выкидыши, хромосомные аномалии выявляются у 6-10%. Иногда самопроизвольные выкидыши могут быть связаны с наличием летальных генов.
