Антигипоксический эффект лекарственных средств

О. Р. Грек (1986) рассматривает кислородпотребляющие тканевые процессы как мишень для действия антигипоксантов. Автор указывает, что современные методы лекарственной профилактики и лечения как первичных, так и вторичных гипоксий основываются на использовании средств, стимулирующих транспорт кислорода в ткань и компенсирующих отрицательные метаболические сдвиги, возникающие при кислородной недостаточности. Перспективным является подход, основанный на использовании фармакологических препаратов, способных изменить интенсивность окислительного метаболизма, что открывает возможность управления процессами утилизации кислорода тканями [Виноградов В. М., Пастушенков Л. В., 1966, 1971, 1985]. Созданные в лаборатории проф. О. Р. Грека антигипоксанты — бензомопин и азамопин не оказывают угнетающего действия на митохондриальные системы фосфорилирования. Наличие ингибирующего действия исследуемых веществ на процессы ПОЛ различной природы позволяет предполагать влияние соединений указанной группы на общие звенья в цепи радикалообразования. Не исключена возможность и того, что антиоксидантный эффект связан с непосредственной реакцией исследуемых веществ со свободными радикалами. О. Р. Грек (1986) полагает, как и другие авторы, что в кон¬цепции фармакологической защиты мембран при гипоксии и ишемии торможение процессов ПОЛ несомненно играет положительную роль. Прежде всего, сохранение антиоксидантного резерва в клетке препятствует дезинтеграции мембранных структур.

Антигипоксический эффект нестероидных противовоспалительных средств

В работе Nikolov и соавт. (1983) в опытах на мышах изучали влияние индометацина, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и др. на время выживания животных при аноксической и гипобарической гипоксии. Индометацин применяли в дозе 1-10 мг/кг массы тела внутрь, а остальные препараты в дозах от 25 до 200 мг/кг. Установлено, что индометацин увеличивает время выживания с 9 до 120%, ацетилсалициловая кислота с 3 до 98% и ибупро фен с 3 до 163%. Изученные вещества были наиболее эффективны при гипобарической гипоксии. Авторы считают перспективным поиски антигипоксических средств среди ингиби¬торов циклооксигеназы. При изучении антигипоксического действия индометацина, вольтарена и ибупрофена А. И. Березнякова и В. М. Кузнецова (1988) установили, что эти вещества в дозах соответственно 5 мг/кг; 25 мг/кг и 62 мг/кг обладают антигипоксическими свойствами независимо от вида кислородного голодания. Механизм антигипоксического действия индометацина и вольтарена связан с улучшением доставки кислорода тканям в условиях его дефицита, нейтрализации продуктов метаболического ацидоза, уменьшением содержания молочной кислоты, усилением синтеза гемоглобина. Вольтарен, кроме того, способен увеличивать количество эритроцитов.

Показано также защитное и восстанавливающее действие антигипоксических средств при постгипоксическом торможе-нии освобождения дофамина. В эксперименте показано, что антигипоксанты способствуют улучшению памяти, и применение гутимина в комплексе реанимационной терапии облегчало и ускоряло ход восстановления функций организма после умеренного по тяжести терминального состояния.

Антигипоксические свойства эндорфинов, энкефалинов и их аналогов

В. В. Закусов и соавт. (1984), В. В. Яснецов (1986, 1988) показали, что специфический антагонист опиатов и опиоидов налоксон укорачивает продолжительность жизни животных, находящихся в условиях гипоксической гипоксии. Было высказано предположение, что эндогенные морфиноподобные вещества (в частности, энкефалины и эндорфины), возможно, играют защитную роль при острой гипоксии, реализуя антигипоксическое действие через опиоидные рецепторы. В. В. Яснецов (1988) в опытах на мышах-самцах показал, что лейэнкефалин и эндорфин являются эндогенными антигипоксантами. Наиболее вероятный путь защиты организма от острой гипоксии опиоидными пептидами и морфином связан с их способностью снижать кислородный запрос тканей. Снижение потребностей тканей «в кислороде после введения энкефалинов, как и для морфина [Батрак Г. Е., 1965], было показано в работе Ю. Б. Мишманова и И. Г. Автеньевой (1983). Кроме того, определенное значение имеет и антистрессорный компонент в спектре фармакологической активности эндогенных и экзогенных опиоидов. Поэтому мобилизация эндогенных опиоидных пептидов на сильный гипоксический стимул является биологически целесообразной и носит защитный характер. Антагонисты наркотических анальгетиков (налоксон, налорфин и др.) блокируют опиоидные рецепторы и тем самым предотвращают протективное действие эндогенных и экзогенных апиоидов в отношении острой гипоксической гипоксии.

Показано, что высокие дозы аскорбиновой кислоты (500 мг/кг) могут снижать действие избыточного накопления меди в гипоталамусе, содержание катехоламинов.

Противогипоксическое действие катехоламинов, аденозина и их аналогов

Общепризнано, что адекватная регуляция энергетического обмена во многом определяет устойчивость организма к экстремальным условиям, а целенаправленное фармакологическое воздействие на ключевые звенья естественного адаптивного процесса является перспективным для разработки эффективных веществ-протекторов. Наблюдаемая при стресс-реакции стимуляция окислительного метаболизма (калоригенный эффект), интегральным показателем которого» служит интенсивность потребления кислорода организмом, в основном связана с активацией симпато-адреналовой системы и мобилизацией катехоламинов.

Показано важное адаптивное значение аденозина,, который выполняет роль нейромодулятора и «ответного метаболита» клеток. Как было показано в работе И. А. Ольховского (1989), различные адреноагонисты — аденозин и его аналоги вызывают дозозависимое снижение потребления организмом кислорода. Антикалоригенный эф-фект клонидина (клофелина) и аденозина увеличивает устойчивость организма к гипобарической, гемичеекой, гиперкаптической и цитотоксической формам острой гипоксий; препарат клофелин повышает устойчивость больных к операционному стрессу. Противогипоксическая эффективность соединений обусловлена относительно самостоятельными механизмами: метаболическим и гипотермическим действием. Эти эффекты опосредуются соответственно а-адренергическими и А-аденозиновыми рецепторами. Стимуляторы этих рецепторов отличаются от гутимина более низкими значениями эффективных доз и более высокими протекторными индексами.

Снижение кислородного запроса и развитие гипотермии предполагает возможное увеличение устойчивости животных к острой гипоксии. Противогипоксическое действие клонидина (клофелина) позволило автору предложить использование этого соединения при проведении хирургических вмешательств. У больных, получавших клофелин, более стабильно поддерживаются основные гемодинамические показатели, значительно улучшаются параметры микроциркуляции.

Таким образом, вещества, способные стимулировать А-рецепторы при парентеральном введении, увеличивают устойчивость организма к острой гипоксии различных генезов, а также к другим экстремальным ситуациям, включающим развитие гипоксических состояний. Вероятно, снижение окислительного метаболизма под влиянием аналогов эндогенных регуляторных веществ может отражать воспроизведение естественных гипобиотических приспособительных реакций организма, полезных в условиях чрезмерного действия повреждающих факторов. И. А. Ольховский (1989) показал, что при гипобарической гипоксии эффективность гутимина составила 41±9, аденина — 81±5 и клофелина (клонидин) 76±6 мкмоль/кг.

Таким образом, в повышении толерантности организма к острой гипоксии под влиянием аг-адренорецепторов и А-рецепторов первичным звеном являются метаболические сдвиги, вызывающие экономизацию расхода кислорода и снижение теплопродукции. Это сопровождается развитием гипотермии, потенцирующей состояние сниженного кислородного -запроса. Вероятно, полезные в условиях гипоксии сдвиги метаболизма связаны с рецепторно обусловленными изменениями тканевого пула цАМФ и последующей регуляторной перестройкой окислительных процессов. Рецепторная специфичность защитных эффектов позволяет автору использовать новый рецепторный подход к поискам веществ-протекторов на основе скрининга агонистов аг-адренорецепторов и А-рецепторов.
В.    М. Виноградов, Л. В. Пастушенков, Э. Н. Сумина (1981) в серии исследований показали, что при гипоксической гипоксии (разрежение атмосферы, дефицит кислорода, нарушение внешнего дыхания, сердечно-сосудистые заболевания, ишемия органов, кровопотеря, травматический и ожоговый шок, сердечная недостаточность и др.) имеет место падение энергетического потенциала в активно функционирующих органах. Авторы отмечают, что локальные нарушения энергетического обмена отмечены при травме мозга, цереброваскулярных нарушениях, постоперационном парезе и параличе кишечника и др. Во всех этих случаях показана применение антигипоксантов с профилактической и лечебной целью.

Анализ экспериментальных данных позволяет заключить, что при этих состояниях нарушения биоэнергетики имеют сложный генез, в основе которого обычно лежит несколько причин: гипоксия различной природы, дефицит субстратов окисления в клетках, блокада промежуточных ферментов в цепи транспорта электронов и энергии, повреждение мембран митохондрий с выходом ферментов (цитохром С) и коферментов (НАД и НАДФ) в межцеллюлярную жидкость, разобщение окислительного фосфорилирования, расстройство механизмов реализации энергии в клетке - снижение активности АТФ-азы миозина, K/Na-АТФ-азы мембран и т. п.

В соответствии с генезом нарушений биоэнергетики с целью улучшения обмена, а, следовательно, и повышения: устойчивости организма к гипоксии, используется:

• оптимизация защитно-приспособительных реакций организма (она достигается, например, благодаря сердечным и вазоактивным средствам при шоке и умеренных степенях, разрежения атмосферы);
• уменьшение кислородного запроса организма и энерго-затрат (большинство применяемых в этих случаях средств - общие анестетики, нейролептики, центральные релаксанты, повышают лишь пассивную резистентность, снижая работоспособность организма). Активная резистентность к гипоксии может быть лишь в том случае, если препарат обеспечивает экономизацию окислительных процессов в тканях с одновременным повышением сопряженности окислительного фосфорилирования и продукции энергии в ходе гликолиза, ингибирования нефосфорилирующего окисления;
• улучшение межорганного обмена метаболитами (энергией). Его можно добиться, например, путем активации гликонеогенеза в печени и почках. Таким образом поддерживается обеспечение этих тканей основным и наиболее выгодным при гипоксии энергетическим субстратом - глюкозой, уменьшается количество лактата, пирувата и других продуктов обмена, вызывающих ацидоз и интоксикацию, уменьшение аутоингибирования гликолиза;
• стабилизация структуры и свойств мембран клеток и субклеточных органелл (поддерживается способность митохондрий утилизировать кислород и осуществлять окислительное фосфорилирование, снижать явления разобщенности и восстанавливать дыхательный контроль).

Стабилизация мембран поддерживает способность клеток к утилизации энергии макроэргов — наиболее важный фактор сохранения активного транспорта электронов, и сокращений мышечных белков  
Названные механизмы в той или иной мере реализуются в защитном действии антигипоксантов.
Г. А. Рябов (1988) показал, что выживание организма при критическом состоянии обусловлено адекватной и свое¬временной компенсацией нарушенных функций и прежде всего функции транспорта кислорода. От того, насколько велики резервы подобной компенсации, сохранена способность организма обеспечить необходимую доставку кислорода и, наконец, от того, какова способность тканей нормально утилизировать доставленный кислород, зависит, будет ли больной жить. В связи с этим одной из главных задач при лечении больного являются точная оценка происходящих газообменных, циркуляторных и метаболических событий и определение имеющихся резервов компенсации обеспечивающих удовлетворительный транспорт кислорода. При рассмотрении физиологических резервов оксигенации организма и механизмов компенсации гипоксии автор полагает, что адекватный транспорт кислорода возможен лишь при достаточной гибкости всех систем и компонентов транспорта, включая механизмы оксигенации крови в легких, сердечный выброс, свойства гемоглобина и комплекса и др. Резерв кровотока реализуется путем увеличения общего объема кровотока и тем самым обеспечивает покрытие высокого потребления кислорода организмом. Потребление кислорода может повыситься также при увеличении экстракции кисло¬рода, в результате чего увеличивается артериовенозная разница по кислороду. По-видимому, эти два пути являются главными, ибо они способны наиболее быстро и эффективно увеличить кислородное обеспечение тканей.

При повышении оксигенации артериальной крови увеличивается респираторный вентиляторный резерв, а при увеличении числа эритроцитов и, следовательно, концентрации гемоглобина (или при усилении эритропоэза) обеспечивается реализация гемического резерва. Еще менее изученным оказался, по-видимому, тканевой резерв увеличения снабжения тканей кислородом.

Прогнозирование гипоксического состояния задолго до возникновения признаков нарушения функции тканей и органов в связи с недостатком кислорода и выявление путей компенсации гипоксии представляются главнейшими проблемами диагностики и лечения больных в критических состояниях.

Однако прогнозирование возможно лишь при удовлетворительном раскрытии и понимании всех механизмов компенсации к гипоксии и адаптации к ней. По данным X. Дон (1985), так называемый безопасный уровень Ро2 близок к 60 мм рт. ст. Количество доставляемого транспортными си¬стемами кислорода является важнейшим параметром, отсутствие которого лишает возможности точно оценить не только гипоксическую, но и метаболическую ситуацию в целом. Г. А. Рябов (1988) подчеркивает, что при интегральной оценке гипоксии выбор наиболее важных и информативных параметров гемодинамической функции или транспорта кислорода и оценка их являются сутью действий врача при выработке лечебной тактики и определения прогноза в критических состояниях любого происхождения.

Критическое состояние — это, как правило, патология всех или почти всех функций и систем. Различия могут заключаться лишь в том, что одни функции, например дыхательная и циркуляторная, нуждаются в немедленной и прямой коррекции, деятельность же других систем (печеночная, почечная, частично эндокринная и др.) поддается оптимизации у «критического» больного лишь с удовлетворительной коррекцией первых двух систем. Это можно сделать, только располагая точной информацией об их состоянии и тенденциях их эволюции. Вот почему так важно иметь в распоряжении наиболее информативные данные, оценка которых может обеспечить максимальные возможности прогноза течения заболевания. В конце концов, это центральный вопрос всей лечебной стратегии, так как выявление наиболее выраженного функционального дефекта дает прежде всего возможность направить лечение по эффективному пути.

Ю. М. Караш и соавт. (1988) показали эффективность нормобарической оксигенации для повышения компенсаторно-приспособительных механизмов, ответственных за нормализацию артериального давления, тканевого дыхания, кислотно-основного состояния, психического статуса у женщин с отягощенным акушерским анамнезом и сосудистой патологией (гипертоническая болезнь, нейроциркуляторная дистония по гипер- и гипотоническому типу вне и во время беременности). Не выявлено отрицательного влияния прерывистой нормобарической гипоксии на организм вне и во время беременности, на внутриутробное развитие плода и состояние новорожденного. Авторами также показано, что профилактическое применение нормобарической гипоксии у беременных группы высокого риска развития позднего токсикоза беременных нормализует нарушенный кислородный режим организма в результате активизации транспорта кислорода и улучшения процессов тканевого дыхания по показателям кинетики кислородного метаболизма, что должно иметь существенное значение для снижения частоты и тяжести осложнений беременности и родов, обусловленных поздним токсикозом беременных. Механизм повышения адаптации, по мнению Ю. М. Караша и соавторов (1988), организма беременной к гипоксии заключается в снижении потребления, т. е. в уменьшении потребностей тканей в кислороде к концу курса нормобарической гипоксии. Полярографический контроль за показателями Р02 с помощью транскутанной оксиметрии позволяет индивидуально подходить к проведению этого метода лечения. В делом полученные результаты по¬зволили авторам рекомендовать метод гипоксической стимуляции неспецифической резистентности организма с помощью прерывистой нормобарической гипоксии (Методические рекомендации Минздрава СССР, 1985) в практику родовспомогательных учреждений для профилактики осложнений беременности и родов у женщин группы высокого риска позднего токсикоза беременных на фоне сосудистой патологии (нейроциркуляторной астении по гипертоническому типу и гипертонической болезни I стадии).

По данным В. М. Виноградова и соавт. (1981) под влиянием гутимина уменьшается потребление кислорода на 25-30% и снижается температура тела на 1,5-2°С без нарушения высшей нервной деятельности и физической выносливости. Препарат в дозе 100 мг/кг массы тела вдвое уменьшал процент гибели крыс после двусторонней перевязки каротидных артерий обеспечивал в 60% случаев восстановление дыхания у кроликов, подвергнутых 15-минутной аноксии мозга. В постгипоксическом периоде у животных отмечены меньший кислородный запрос, уменьшение содержания в сыворотке крови свободных жирных кислот, лактацидемии. Механизм действия гутимина и его аналогов сложен как на клеточном, так и на системном уровнях. В реализации противогипоксического действия препаратов имеет значение ряд моментов:

• снижение кислородного запроса организма (органа), в основе которого, по-видимому, лежит экономизация использования кислорода с перераспределением его потока в интенсивно работающие органы;
• активация аэробного и анаэробного гликолиза «ниже» уровня его регуляции фосфорилазой и цАМФ;
• существенное ускорение утилизации лактата;
• торможение экономически невыгодного в условиях гипоксии липолиза в жировой ткани, что ведет к снижению содержания в крови неэтерифицированных жирных кислот, уменьшает их долю в энергетическом обмене и повреждающее действие на мембранные структуры;
• прямое стабилизирующее и антиоксидантное действие на мембраны клеток, михондрий и лизосом, что сопровож¬дается сохранением их барьерной роли, а также функций, связанных с образованием и использованием макроэргов.