Лечение антиоксидантами некоторых осложнений беременности и родов

При осложнениях беременности, например, поздним токсикозом, некоторыми исследователями в патогенезе этого заболевания важная роль отводится нарушениям окислительно-восстановительных процессов.

Известно, что характер метаболических процессов в организме во многом зависит от состояния тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем, с которыми связаны биохимические механизмы энергетического обмена, устойчивости нативной конформации различных белков, мембранной проницаемости и другие.

Следствием нарушения обменных процессов, обусловленных сдвигом равновесия в указанных окислительно-восстановительных системах, являются изменения важнейших физиологических функций организма, в частности, сердечной деятельности, регуляции тонуса кровеносных сосудов и их проницаемости, процессов тканевого дыхания и др.

Как известно, при позднем токсикозе имеются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы и процессов тканевого дыхания. С этими изменениями связаны основные клинические проявления заболевания: гипертензия, отеки, протеинурия, эклампсические судороги, тканевая гипоксия органов и тканей, нарушение жизнедеятельности плода [Николаев А. П.].

Степень изученности со¬стояния и роли тиол-дисульфидной системы и аскорбатной окислительно-восстановительной системы, а также устойчивости липопротеиновых комплексов в патогенезе позднего токсикоза беременных недостаточна. В литературе приводятся отрывочные сведения о содержании в крови беременных сульфгидрильных групп и аскорбиновой кислоты и нет каких-либо данных о содержании их окисленных форм, что не позволяет судить о состоянии и возможных сдвигах окислительно-восстановительного равновесия, отсутствуют также данные о состоянии устойчивости липопротеиновых комплексов. В работе Е. В. Костюшова (1982) сделана попытка изучить роль и значение тиол-дисульфидной и сопряженной с нею аскорбатной окислительно-восстановительной систем в молекулярных механизмах неспецифической резистентности, с которыми теснейшим образом связаны интимные биохимические механизмы сосудистой проницаемости, тканевого дыхания, сердечной деятельности.

О    патогенном действии окисляющих агентов — свободных радикалов, перекисных соединений, их роли в патогенезе поздних токсикозов свидетельствуют данные В. П. Казначеева и соавт. (1979). На уменьшение количества восстановленных форм глутатиона (Г-SH) и накопление его окисленных форм (T-S-S-Г) в крови при беременности, осложненной поздним токсикозом, указывают Р. А. Белиц (1968), Р. А. Белиц и соавт. (1974), В. П. Мирошниченко и соавт. (1978), Balak (1965). О сдвигах равновесия в сторону окисленных форм в тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных системах амниотической жидкости при данной патологии, сообщается в работе 3. И. Шипуржицкой (1979). Имеющиеся в литературе данные о патохимии токсикозов в основном посвящены изучению восстановленных форм тиол-дисульфидной и аскорбатной систем, в частности, сульфгидрильных (SH) групп и редуцированной формы аскорбиновой кислоты.

Уменьшение содержания SH-групп в сыворотке и цельной крови при позднем токсикозе, прямо пропорциональное тяжести клинического течения токсикоза, обнаружили Н. А. Козлов и соавт. (1977), Д. 3. Григорян (1981) и др. О низкой концентрации редуцированной формы аскорбиновой кислоты в крови беременных, страдающих поздними токсикозами, свидетельствуют исследования, выполненные К. И. Орловой, М. Г. Смирновой (1961) и др. В литературе последних лет высказывалось мнение о том, что редуцированные формы (SH-группы и аскорбиновая кислота) являются малоинформативными и не всегда объективными показателями истинного состояния окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах. Достоверное представление об этом процессе возможно лишь на основа¬нии оценки состояния соотношений концентраций восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты [Соколовский В. В. и др., 1974]. В педиатрии имеются работы, в которых показана роль ПОЛ и дано патогенетическое обоснование антиоксидантной терапии при гнойно-септических заболеваниях у недоношенных детей, в частности, отме¬чен терапевтический эффект витамина Е при приеме внутрь [Рюмина И. И., Пуховская Н. В., 1985; Robert, Matthew, 1987]. В литературе изучены вопросы концентрации витамина Е в сыворотке крови при введении различных его доз недоношенным новорожденным и показано, что при приеме внутрь витамина Е в дозах от 3 мг/кг массы тела до 125.мг/кг в день при массе новорожденных меньше 2,0-1,5 кг, колебания его концентрации в крови составили от 0,79±0,17 мг/дл   до 3,7±0,7мг/дл . При внутримышечном введении витамина Е концентрация его в сыворотке крови у недоношенных детей определялась DeVito и соавт. (1982). При внутривенном введении витамина Е концентрация его в сыворотке крови определялась DeVito и соавт. (1986), Greene и соавт. (1986), Franck и соавт.

При изучении фармакокинетики витамина Е при внутримышечном введении основной (10 мг/кг) и поддерживающей (5 мг/кг) доз в течение 2-3 дней, концентрация витамина в сыворотке крови составила 1,5-2,5 мг/дл по данным Colburn, Ehrenkrantz (1983). При внутривенном его введении в дозе от 5 до 30 мг/кг в течение 8 ч пик концентрации составил 2,6-6,2 мг/дл, по данным Abbasi и соавт. (1987), а при введении 20 мг/кг его концентрация была больше 0,5 мг/дл, по данным Bougie и соавт. (1986). Однако до на¬стоящего времени не определены показания, дозы и длительность введения витамина Е, несмотря на его выраженные антиоксидантные свойства у недоношенных новорожденных детей.

В ряде работ [Ашмис В. К. и др., 1985] изучалась концентрация а-токоферола в сыворотке крови женщин при фи¬зиологически протекающей и осложненной беременности. Известно, что в процессе физиологически протекающей беременности содержание токоферола увеличивается, достигая максимума к ее концу.

По данным В. К- Ашмиса и соавт. (1985), рост концентрации а-токоферола в сыворотке крови женщин с увеличением срока беременности в основном обусловлен повышением уровня триглицеридов. Поэтому авторами в качестве показателя его действительного содержания предлагается применять отношение концентрации а-токоферола к концентрации триглицеридов. Blaziak (1986) при оценке концентрации липидных соединений у женщин по триместрам беременности выявил статистически значимое повышение триглицеридов и свободных жирных кислот во II и III триместрах, а концентрация общих жиров была без изменений. Получают распространение исследования уровней липидов при беременности, которые показывают отчетливое повышение триглицеридов, холестерола, фосфолипидов и существенное снижение свободного холестерола в плазме крови. Показано, что эти изменения связаны с повышением адренокортикальной активности или плацентарного лактогена.

Некоторые авторы полагают, что стресс обусловливает повышение уровня половых стероидов - основы для описанных выше изменений. Moscarini и соавт. (1985) исследовали при физиологически протекающей беременности и при позднем токсикозе в III триместре общие липиды, фосфолипиды, холестерол в плазме крови — триглицериды и фракцию липопротеина (HDL-холе- стерол), а также определяли в пуповинной крови у новорожденных уровни липидов и функциональные показатели печени. Существенно отметить, что при позднем токсикозе в пуповинной крови были нормальные уровни липидов: холестерол 55-103 мг/дл и триглицериды 49-85 мг/дл. Эти данные противоречат наблюдениям Э. К. Айламазяна (1984), который предлагает антиоксидант эссенциале с целью лечения гипоксии плода при позднем токсикозе. Кроме того, содержание HDL-холестерола при позднем токсикозе не отличалось от такового при нормальной беременности. Триглицериды повышались по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Триглицериды, холестерол и HDL-холестерол у новорожденных с гипертензивной формой токсикоза были в пределах нормы; тесты, отражающие состояние печени, не показали изменений по сравнению с нормальной беременностью. Таким образом, обе фракции (триглицериды и общий холестерол) отчетливо повышаются во время беременности по сравнению с небеременными соответственно с 40-165 мг/дл у небеременных до 284,63 ±78,60 мг/дл при нормальной беременности, и общий холестерол до 220 мг/дл и 224,30±46,95 мг/дл. HDL-холестерол у небеременных со-ставил 45-65 мг/дл и при нормальной беременности (III три¬местр) 44,46 ± 12,93 мг/дл.

Повышение в плазме крови триглицеридов обусловлено гипертензией, что согласуется с данными Ishihara (1980) и Maseki с соавт. (1981). Отметим, в первую очередь, очень важное положение, что нет существенных изменений в уровне липидов у новорожденных при гипертензивных формах позднего токсикоза. Вероятно, не исключено влияние плацентарных факторов в метаболизме липидов во время беременности. Нарушения метаболизма липидов рассматриваются как один из главных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний. При позднем токсикозе беременных также имеются изменения в сосудистой системе. Есть убедительные доказательства, что метаболизм липидов подвергается фундаментальным изменениям и при нормальной беременности. В то же время, этот процесс мало изучен при позднем токсикозе беременных. Brockerhoff и соавторы изучили у 49 беременных метаболизм липидов при гипертензивных формах позднего токсикоза (систолическое артериальное давление свыше 140 мм рт. ст., диастолическое - свыше 100 мм рт. ст., протеинурия - более 0,4 г/24 ч), липиды изучались в динамике беременности с 10-й до 40-й недель и у 225 здоровых беременных в качестве контрольной группы. При позднем токсикозе отмечено постепенное повы¬шение концентрации всех липидов в сыворотке крови матери: холестерол повышался на 50%, а триглицериды в 3 раза повышались к концу беременности, фосфолипиды также повышались на 40% к концу беременности по сравнению с ранними сроками беременности. Отмечено изменение и липопротеинов. Фракция p-липопротеина незначительно уменьшалась, а пре-р-липопротеин отчетливо повышался. Не выявлено различий в этих изменениях в зависимости от степени тяжести токсикоза. При изучении концентрации липидов в сыворотке крови при 39-40 неделях беременности при позднем токсикозе и в норме выявлено, что холестерол (ммоль/л) был соответственно 6,35±1,24 и 6,67±1,25; триглицериды 24±0,82 и 3,04±0,88 и фосфолипиды 4,35±0,74 и 4,51 ± ±0,79. Общие липиды (г/л) были соответственно равны 10,75±1,72 и 10,60±1,66. Таким образом, не выявлено различий между поздним токсикозом и физиологически протекающей беременностью. В пуповинной крови новорожденных липиды и липопротеины были схожи в обеих группах. Так, концентрация холестерола в сыворотке крови плода при позднем токсикозе (32 ребенка) составила 1,49±0,46 и без токсикоза (100 детей) — 1,67±0,74 ммоль/л; триглицериды соответственно 0,57±0,34 и 0,61 ±0,28; фосфолипиды 1,61 ± ±0,49 и. 1,65±0,71 ммоль/л; общие липиды (г/л) 2,97± 1,01 и 3,20±0,93. Литературные данные также показывают противоречивые результаты. Так, Ylostalo и соавт. (1974) описали повышение уровня триглицеридов у 13 беременных с преэклампсией, a Nelson и соавт. (1966) не наблюдали существенных изменений у 10 беременных с поздним токсикозом в III триместре. Вероятно, только большие группы беременных дают основание получить правильную информацию в отношении липидов и липопротеинов при позднем токсикозе.

Данные Brockerhoff и соавторы (1985) дают основание заключить, что изменения в метаболизме липидов не выражены и не отражают патофизиологию поздних токсикозов. Здесь уместно также напомнить исследования Н. М. Писмана (1986) о функциональном состоянии эритроцитов при позднем токсикозе беременных. Автором установлено, что при недлительно протекающем позднем токсикозе отмечается повышение концентрации сульфгидрильных групп эритроциторов, при длительном — их снижение. Указанный фазовый характер тиоловых групп, по-видимому, является отражением развивающейся гипоксии и декомпенсации организма, наряду с прогрессирующим повышением содержания фетального гемоглобина при длительном течении позднего токси¬коза. Рекомендуется применять унитиол, что приводит к нормализации метаболических показателей эритроцитов, быстрому улучшению клинического состояния и снижению частоты осложнений у матери и плода. Автором дана рекомендация при позднем токсикозе беременных в комплекс лечебных мероприятий включать средства, улучшающие реологические свойства крови, антигипоксанты, донаторы сульфгидрильных групп (унитиол и препараты железа) в связи с нали-чием глубоких функциональных изменений эритроцитов и развитием анемии.
Ведутся интенсивные поиски новых методов, позволяющих уточнить роль SH-групп при патологии у человека и животных. DiSimplicio (1983) разработал метод определения концентрации и реактивности SH-групп в плазме крови больных с различными клиническими нарушениями и у крыс после введения индометацина или четыреххлористого углерода. Так, у больных с ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации SH-групп, а при болезнях печени Ug| и концентрации, и реактивности. Автором в эксперименте не отмечено корреляции между степенью поражения печени и уровнем SH-групп. В настоящее время предлагаются методы лечения позднего токсикоза с применением витамина Е для коррекции нарушений ПОЛ [Ганина Н. А., 1985]. Одним из важнейших антиоксидантов является витамин Е, который защищает липиды от переокисления, обеспечивает структурную функциональную интеграцию клеточных мембран. При его дефиците отмечается нарушение нормального функционирования клеточных мембран (гемолиз эритроцитов), накопление в тканях гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот и такого их метаболита, как малоновый диальдегид. Н. А. Ганина (1985) на основании собственных исследований считает, что изменения процессов ПОЛ являются патогномоничным признаком токсикоза беременных и их активность возрастает пропорционально тяжести заболевания. Включение в комплекс терапевтических мероприятий антиоксиданта позволило нормализовать показатели ПОЛ. Kelly (1986) также рассматривает а-токоферол как агонист при гипоксии, так как в условиях гипоксии, но не нормоксии, препарат (0,2-200 мкмоль) в зависимости от дозы усиливал сократительную активность изолированной толстой кишки морской свинки. Автор отмечает такой важный факт: в экспериментальных условиях концентрация а-токоферола соответствовала его уровню в плазме крови человека; таким образом, он является физиологическим протектором тканей при гипоксии. Herrera и соавторы (1987) при изучении данных литературы по обмену липидов при беременности указывают, что жировая ткань, накапливаемая в организме матери в первой половине беременности, остается стабильной в ее поздние сроки, несмотря на длительный и интенсивный расход глюкозы,, аминокислот и других питательных веществ, необходимых для развития плода. Это связано с изменениями в эндокринной системе и значительным увеличением содержания липидов в плазме крови. Авторы рассматривают основные механизмы адаптации обмена липидов в поздние сроки беременности.

Гиперглицеридемия является результатом взаимодействия нескольких факторов: повышенного липолиза жировой, ткани, облегчающего поступление в печень различных субстратов для синтеза триглицеридов и способствующего увеличению поступления липопротеинов низкой плотности в кровоток; гиперфагии и неизмененной абсорбции липидов в кишечнике, увеличивающей образование хиломикронов из пищевых липидов; сниженной активности липопротеинлипазы во внепеченочной, особенно в жировой ткани, которая не допускает удаления триглицеридов, пропорционального их повышенной продукции. Предполагается, что указанные факторы также играют роль в изменении состава липопротеинов низкой плотности в конце беременности.