Эстрогены
Главным звеном в биосинтезе женских половых гормонов является прогестерон. Боковой путь ведет от него к сложному биосинтезу, когда ферменты путем гидроксилироваиия обеспечивают образование кортизола и альдостерона.
Принято считать, что местом образования эстрогенов являются клетки theca interna; что касается клеток зернистой зоны, то они продуцируют прогестерон как промежуточную субстанцию в синтезе эстрогенов. Во второй половине цикла прогестерон, синтезируемый в элементах лютеинизированной зернистой зоны, поступает в кровь, а некоторое его количество, задерживаясь в клетках theca interna, в конце концов превращается в эстрон.
В качестве международной единицы для эстрона установлена активность 0,1 мкг кристаллического вещества, что соответствует 1 ME. Его активность – 10 000 ME в 1 мг. Несколько позднее был получен кристаллический гидрат фолликулярного гормона – эстриол, формула которого С18Н2403; физиологическая активность его равна 75 000 ME в 1 мг. Путем восстановления фолликулярного гормона (эстрона) был получен дегидрофолликулярный гормон – эстрадиол, формула которого С18Н2402; он отличается высокой биологической активностью – 20–30 000 ME в 1 мг.
Гормоны яичников – эстрогены появляются в моче у девочек с первыми признаками полового созревания. В половозрелом возрасте эстрогены постоянно определяются в моче не только до наступления менопаузы, но обычно и в течение ряда лет после нее.
Равным образом, у мальчиков в период полового созревания постепенно нарастает количество эстрогенов, выделяемых с мочой. Заметное увеличение этого количества обнаруживается при новообразованиях яичек с феминизирующим действием и в случаях гинекомастии; это свидетельствует о том, что и мужская половая железа также является местом выработки эстрогенов. При расстройствах соматополового развития у мужчин (синдром Клейнфельтера) отмечается увеличение содержания в моче фолликулостимулирующего гормона с повышением уровня эстрогенов.
Нарушение нормального биосинтеза гормонов при различных формах патологии яичников может способствовать усиленному образованию андрогенных субстанций. Важно знать, что прогестерон и тестостерон являются не только активными гормональными веществами, вызывающими определенные биологические эффекты у лиц обоих полов, но также и промежуточными биосинтетическими субстанциями, которые, даже не проявляя гормональной активности на периферии, играют важную роль в образовании эстрогенов.
Существует несколько способов определения содержания эстрогенов в моче. Наиболее точны и широко распространены в настоящее время химические методы. Сюда относится, в первую очередь, метод, разработанный Brown (1955). Обнаруженные эстрогены разделяют на ряд фракций: эстрон, эстрадиол, эстриол, которые исследуют по методу Кобера. Средние величины указанных эстрогенов у половозрелых женщин составляют: эстрон 11 – 31 мкг/л, эстрадиол 4–14 мкг/л и эстриол 13–54 мкг/л.
Эстрон и эстрадиол были определены в фолликуле и в желтом теле, причем титры их в среднем составляют 0,3 мкг в 1 г ткани. Данные о суточной продукции яичниками эстрогенов существенно различаются.
Экскреция эстрогенов в течение первых 7–10 дней нормального четырехнедельного цикла является низкой и все три основные фракции эстрогенов выделяются с мочой в количестве менее 5 жкг/24 ч (Brown, 1955). После 7-го дня экскреция эстрогенов повышается, достигая максимума = 50–60 жкг/24 ч к середине цикла, когда наступает овуляция. После этого выделение эстрогенов снижается, но на 21 –22-й день цикла вновь повышается до 35–40 мкг/24 ч в момент расцвета желтого тела, что характеризует выделение им эстрогенов. Непосредственно перед наступлением регул выделение всех трех фракций эстрогенов быстро падает, составляя в период месячных 18–20 мкг/24 ч. На протяжении всего менструального цикла яичники половозрелой женщины выделяют от 5,3 до 10 мг первичного эстрогена – эстрадиола-17, из которых с мочой выделяется в среднем 500–850 мкг.
Наибольшее количество эстрадиола выделяется в кровоток между 10– 22 днями, наименьшее – в начале и в конце цикла. По новейшим данным в фолликулярную фазу цикла яичники вырабатывают 80–100 мкг эстрона или эстрадиола в сутки. Продукция этого гормона резко возрастает (до 200– 350 мкг в сутки) в период овуляционного пика, однако она продолжается и в лютеиновую фазу, составляя от 100 до 250 мкг в сутки.
Реакция матки на эстрадиол в огромной степени зависит от функционального состояния печени. У больных, страдающих циррозом печени, с мочой выделяются главным образом свободные эстрогены и отсутствуют их конъюгаты.
Принято считать, что значительная масса эстрогенов выводится из организма через почки. Однако в настоящее время с помощью использования радиоактивного метода доказано, что с мочой выводится в среднем 65% радиоактивных элементов. У людей с желчной фистулой в среднем около 47% радиоактивности обнаружено в желчи; экскреция радиоактивности с мочой составляет в среднем 52% . Содержание эстрогенов в тканях лиц без желчной фистулы составляет в среднем 7% радиоактивности.
Убедительно установлено существование печеночно-желчко-кишечной циркуляции эстрогенов (С. X. Хакимова, 1966).
С помощью определения эстрогенов в моче удается составить достаточно ясное представление о величине их продукции и характере обмена. Классическая кривая экскреции эстрогенов у здоровых половозрелых женщин содержит два максимума: 1) овуляционный пик, который соответствует середине цикла (13– 16-й день); 2) лютеиновый пик, который является наибольшим между 21–25-м днями цикла.
Экскреция всех трех основных форм эстрогенов повышается одновременно, причем первый пик происходит незадолго до повышения базальной температуры; если титр эстрогенов повышается постепенно, периодами обнаруживая большие подъемы, то после пика отмечается крутое их снижение (рис. 49).
Эстриол является главной фракцией эстрогенов в моче. Он образуется в основном в периферических тканях из эстрона и эстрадиола, хотя некоторое количество его выделяется из ткани яичников.
Рис. 49. Гормональная экскреция половых гормонов в течение нормального менструального цикла (по И. А. Мануйловой). а – ЛГ; б – ФСГ; в – прегнандиол; г – эстриол; 9 – эстрон; е – эстрадиол; М – менструация.
Эстрогены могут образовываться из андрогенов и в яичниках, и в коре надпочечников (Н. А. Юдаев). По данным И. А. Мануйловой (1965), после хирургической кастрации кора надпочечника становится главным местом выработки эстрогенов. При биосинтезестероидных гормонов большую роль в качестве промежуточного метаболита играет прогестерон, из которого образуются не только андрогены и эстрогены, но и кортикостероиды (дезоксикортикостерон, кортикостерон и кортизол). Как активный гормон, прогестерон в основном выделяется желтым телом яичника после его сформирования. У женщин возможны и другие пути образования андрогенов. Так, прогестерон может превращаться в тестостерон через тестостеронацетат, минуя 17-оксипрогестерон.
Физиологическое действие эстрогенов заключается в следующем: они 1) обусловливают развитие вторичных половых признаков; 2) способствуют росту и васкуляризации матки и пролиферации эндометрия; 3) вызывают течку у нормальных половозрелых или у кастрированных половозрелых мышей; 4) тормозят выработку гонадотропного гормона в передней доле гипофиза, вызывая дегрануляцию базофильных клеток; 5) спад содержания эстрогенного гормона, вместе со спадом прогестерона, обусловливает появление менструального кровотечения; 6) стимулируют сокращение маточной и трубной мускулатуры, сенсибилизируют ее к действию питуитрина; в то же время тормозят действие прогестерона на мускулатуру этих органов; 7) оказывают решающее трофическое воздействие на стенку влагалища в смысле развития многослойного эпителия и нарастания в нем содержания гликогена; 8) тонизируют мускулатуру и в особенности внутренний жом мочевого пузыря; 9) вызывают заметное удлинение протоков молочной железы и увеличение первичных ростков в альвеолах; 10) вызывают утолщение покровного эпителия соска; И) задерживают лактацию благодаря тормозящему влиянию на лактогенный гормон гипофиза (пролактин), а также путем местного воздействия на молочную железу; лактация наступает только при спаде содержания эстрогенов (фолликулина) после рождения плода; 12) усиливают основной обмен веществ; при пониженном количестве эстрогенов белково-жировой обмен организма заметно падает (на 15–25%), в силу чего у больных наблюдается усиленное отложение жира; 13) оказывают существенное влияние на половое влечение, создавая в организме ряд изменений, направленных на облегчение полового сближения (и наступления зачатия); 14) проходя через плаценту в круг кровообращения утробного плода, оказывают известное воздействие на половые органы младенца; наблюдающееся нередко нагрубание молочных желез и появление кровоотделения из половых частей у новорожденных девочек обусловлено происходящим после рождения быстрым спадом титра эстрогенов в крови новорожденного.
Заметное снижение уровня эстрогенов в крови может вызвать ановуляторное кровотечение.
