Некоторые данные по фармакогенетике
Выявление больных с наследственно измененными ферментами крайне важно для клиники, так как различные ферментопатии являются причиной идиосинкразии, индивидуальной непереносимости многих обычных лекарств. Только в последние годы в фармакологии сложилось новое направление – фармакогенетика, которая включает целый комплекс проблем по генетике и активности ферментов, обезвреживающих лекарственные и ядовитые вещества (А. Кудрин, Н. Скакун).
Необходимо иметь в виду, что в ходе развития организма человека значительно изменяется активность ферментов лекарственного метаболизма. Поэтому чувствительность детей, особенно недоношенных, ко многим препаратам, в частности к сульфаниламидам, левомицетину, неомицину, кодеину и др., резко повышена, что ведет к индивидуальной непереносимости также многих обычных лекарств.
Такие вещества, как хлоридин, уретан, аминоптерин и некоторые другие цитостатики, примененные у беременных, могут приводить к изменениям химического строения элементов, которые активно вступают в соединение с генами, биохимической основой которых является ДНК.
В. И. Бодяжиной (1964) был приведен большой материал относительно действия на развивающийся эмбрион целого ряда лекарственных препаратов, проходящих через плацентарный барьер. Согласно исследованиям А. П. Дыбана, В. Г. Баранова и их сотрудников установлено, что антиметаболиты фолиевой кислоты вызывают хромосомные аберрации у экспериментальных животных. Уродства у зародышей на почве развития В12-дефицитной анемии клетках костного мозга.
В обзорах Bartelmess и Goldstein перечисляется ряд цитостатических средств со свойствами алкилирующих соединений (кофеин, теофиллин, теобромин), противомикробные метаболиты стероидные гормоны; природные фенолы типа адреналина; наркотические средства (паральдегид, хлоралгидрат, атропин, никотин и другие агенты, вредно влияющие на эмбрион).
Для понимания фармакогенетики чрезвычайно важно выяснение степени проницаемости герминативной ткани для химических препаратов и их дальнейших превращений в организме. В частности, установлена на целом ряде объектов (в том числе и на клетках человека в культуре) мутагенность кофеина (Ostertag, 1965). Matulsky (1962) наблюдал наступление полной стерильности у мужчин и женщин, леченных алкилирующими агентами по поводу болезни Ходжкина, что свидетельствует о возможности проникновения мутагенных веществ не только через плаценту, но и через гематогонадные барьеры.
В отличие от временной недостаточности ферментов наследственные энзимопатии являются следствием мутации генов и существуют в течение всей жизни, что требует особой осторожности в выборе и назначении многих широко распространенных лекарств.
Так, резкие обострения печеночной норфирии возникают при приеме барбитуровых препаратов, сульфаниламидов, транквилизаторов, анальгетиков, антикоагуляптов, а также оральных противозачаточных средств. При врожденной аномалии фермента псевдохолинэстеразы весьма нарастает продолжительность действия миорелаксанта–дитилина. При отсутствии фермента каталазы резко повышается чувствительность организма к алкоголю. При пониженной активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием фурадонина, фенацетина, норсульфазола, стрептоцида, левомицетина и др. может быть причиной острого гемолитического криза с развитием анемии, метгемоглобинемии и даже желтухи. На почве наследственной энзимопатии сульфаниламиды вызывают нередко тяжелые осложнения. Как установила фармакогенетика, многие лекарственные вещества способны усиливать или, наоборот, тормозить синтез и активность ферментов.
В настоящее время известно уже более 200 препаратов, обладающих индуктивным действием на ферменты лекарственного метаболизма. Сюда относятся многие препараты – стимуляторы нервной системы, наркотические, снотворные, гипогликемические, противовоспалительные и анальгезирующие средства.
Одним из важных средств, обладающих индуктивным действием, является фенобарбитал, ускоряющий, как и некоторые антибиотики, метаболизм непрямых антикоагулянтов, сочетание которых с фенобарбиталом является мало активным и подчас даже опасным; изолированная отмена фенобарбитала может обусловить возникновение гематурии, кровотечений или кровоизлияний в органы на почве повышенной проницаемости капилляров. По той же причине нецелесообразным является длительное совместное введение барбитуратов, ноксиропа, мепробамата, в особенности в сочетании с анальгином, амидопирином, бутадионом, дигоксином и др.
Подобно фенобарбиталу алкоголь также является индуктором многих энзимов лекарственного метаболизма, стимулируя синтез печеночных микросомальных ферментов и уменьшая фармакотерапевтическую концентрацию лекарств в крови.
С другой стороны, есть действующие индуктивно на ферменты царственные препараты, нашедшие применение при лечении некоторых наследственных заболеваний обмена веществ, например наследственной неконъюгированной гипербилирубинемии.
В ряде стран для лечения гемолитической болезни новорожденных последние дни беременности женщины и новорожденные первых дней жизни с успехом получают фенобарбитал, что значительно снижает показания к переливанию крови.
Знание этих новых факторов, изученных фармакогенетикой, позволяет повысить эффективность фармакотерапии ряда заболеваний и предупредить нередко возникающие побочные, порой опасные реакции.
К числу мутагенных факторов относятся, по данным Май и Netter (1974), которые обследовали 5200 человек, курение табака, а также вдыхание дыма от папирос.
Среди детей, отцы которых курят, наблюдалась относительно высокая дородовая смертность, даже если их матери не курили. Кроме того, у детей заядлых курильщиков число пороков развития в 2 раза превышало частоту этих пороков у детей некурящих отцов. Если средняя дородовая смертность у детей некурящих отцов составляла 3%, то у тех лиц, которые выкуривали больше 10 сигарет в день, она равнялась 4,5%. Был установлен статистически достоверный результат при сопоставлении частоты серьезных пороков развития и деформаций у детей заядлых курильщиков, которая в 2 раза превышала частоту пороков развития у детей некурящих отцов. В частности, такие деформации лица, как заячья губа, в 7 раз реже встречались у детей некурящих, чем у детей многокуривших отцов.
Авторы сдержанно говорят не об определенных закономерностях, а скорее о предположениях. В частности, они, как и некоторые другие ученые, считают, что по мере увеличения потребления сигарет у курящих повышается число патологических сперматозоидов, что и способствует развитию различных пороков и деформаций у внутриутробных плодов и новорожденных. Имеются также указания на то, что в сигаретном дыме содержатся мутагенные субстанции, которые могут оказать неблагоприятное влияние на гонады некурящих женщин (будущих матерей).
Как подчеркивает И. А. Рапопорт (1966), выяснение мутагенного действия химиотерапевтических препаратов и промышленных токсинов создает тенденцию к формированию специальной дисциплины – токсикогенетики, что сигнализирует о необходимости изучения потенциальной опасности подобных средств для человека.
К числу веществ, токсически действующих на развитие эмбриона и плода, должен быть причислен и алкоголь. Этот практически весьма важный вопрос осветил в общей американской прессе («Вашингтон пост») Б. Коулен. Опасные последствия систематического потребления беременными крепких спиртных напитков даже в таких относительно умеренных количествах, как 100 мл в сутки, были отмечены рядом американских врачей-специалистов (Abramson, Smith, Rosset и др.), наблюдавших явные признаки алкогольного похмелья в течение нескольких дней у ряда новорожденных, матери которых были алкоголичками. Патологические явления (тремор, нервозность, маниакальная депрессия и др.) длились нередко долго, если матери-алкоголички кормили новорожденных грудью, поддерживая таким образом постоянное поступление в организм ребенка алкоголя через молоко. У некоторых новорожденных наблюдались те или иные дефекты развития (укорочение конечностей, пороки сердца, повышенная возбудимость и т. д.).
Дальнейшие наблюдения показали заметную умственную отсталость детей матерей-алкоголичек в сравнении с детьми здоровых родителей.
По заключениям авторитетных специалистов, алкоголь губительно действует в первую очередь на центральную нервную систему внутриутробных плодов, которые в дальнейшей жизни обнаруживают повышенное пристрастие к спиртным напиткам, легко становясь алкоголиками, в особенности, если они уже в детстве познали вкус спиртного.
Возможность патогенного воздействия на сперматозоиды у хронических алкоголиков была отмечена еще раньше в монографиях С. А. Кагана, И. М. Порудоминского и др.
Не меньше внимания привлекают данные, приводимые в статье 3. Балаяна и В. Казьмина. Из опрошенных этими авторами 800 родителей, не подозревавших о вреде пристрастия к спиртным напиткам, 90% указали, что половое сближение у них почти, как правило, происходило в состоянии опьянения («пьяное зачатие», по терминологии ряда клиницистов). О вреде алкоголя свидетельствуют наблюдения болгарского врача Г. Ефремова, отметившего, что в семьях 23 алкоголиков родилось 15 мертворожденных и 8 новорожденных с различными видами уродств. По В. Дульневу, значительный процент умственно отсталых среди обучавшихся в специальных школах составляли дети хронических алкоголиков. В ряде западных стран около половины всех неполноценных детей имели родителей-алкоголиков.
По данным французских врачей, у 215 родителей, злоупотреблявших крепкими напитками, родилось 37 недоношенных детей и 16 мертворожденных; 38 детей развивались плохо и были нетрудоспособными, 56 заболели впоследствии туберкулезом, а 145 стали психически больными.
Изучение генеалогии вырождающихся семей показало выдающееся значение алкоголизма родителей в развитии хилости и дальнейшем бесплодии потомков. Эксперименты убедительно доказали пагубное влияние алкоголя на половые железы; этим и объясняется частота патологии развития плодов и новорожденных родителей-алкоголиков. Дети алкоголиков в огромном проценте случаев в дальнейшем сами становятся алкоголиками или у них отмечаются различные психические расстройства.
Все вышесказанное свидетельствует о необходимости соответствующей широкой санитарно-просветительной пропаганды как среди взрослого населения, так и среди подростков, которым предстоит стать родоначальниками новых физически и умственно здоровых поколений.
Вопрос о возможном неблагоприятном влиянии на развитие эмбриона и плода целого ряда разнообразных фармакосредств, включая транквилизаторы, антибиотики, гормональные препараты и др., освещен С. М. Беккером в отдельной главе его монографии «Патология беременности» (1975). В частности, по данным М. А. Петрова-Маслакова и М. А. Репиной (1967), при тщательном опросе 506 матерей, родивших детей с врожденными пороками развития, оказалось, что большинство этих женщин (76,6%) принимали в течение первого триместра беременности различные лекарственные вещества (числом до шести) в связи с теми или иными соматическими заболеваниями или плохим самочувствием. Чаще всего у новорожденных отмечались дефекты центральной нервной системы, сердечно-сосудистые поражения, аномалии желудочно-кишечного тракта, расщепление твердого неба, верхней губы и др.
Особенно ярким примером возможности тягчайших последствий для исхода беременности явилось печально известное рождение в странах Западной Европы нескольких тысяч большей частью жизнеспособных уродов у женщин, принимавших в ранние сроки беременности транквилизатор талидомид (контерган), иногда даже в очень малых дозах (Halfpap).
Что касается времени образования тератогенных нарушений развития различных органов человека, то, как правило, они происходят, начиная с бластогенеза (первые две недели) в период эмбриогенеза (до 12 недель), распределяясь, по Krone (1961), в следующем порядке: расщепление губы – до 6 недель, патология глаз и сердца – до 7 недель, головного мозга – до 11 недель, ушей, твердого неба – до 12 недель.
