Медико-генетические консультации (отделения)
В настоящее время в СССР и ряде других стран организованы медико-генетические консультации, позволяющие давать родителям с отягощенным анамнезом разъяснения о шансах рождения «больного или здорового ребенка, но они еще не могут дать конкретного ответа относительно исхода данной беременности, хотя именно этот вопрос особенно волнует родителей.
В работе врача любой специальности встречаются больные с наследственной патологией. Проблема наследственных болезней крайне важна, так как ежегодно рождается 4–6% детей с генетически обусловленными заболеваниями или дефектами развития, в основе которых лежат нарушения наследственных структур.
Одним из перспективных профилактических направлений является медико-генетическое консультирование. Заключение врача-генетика о возможном риске появления заболевания среди членов семьи и у будущих детей имеет важное значение в разъяснении этого положения каждой супружеской паре, каждому члену семьи с точки зрения планирования потомства.
Контингент нуждающихся в медико-генетическом консультировании должен определяться врачами лечебно-профилактических учреждений, причем необходимо особенно тщательное обследование (с применением всех современных сложных методов цитогенетического, биохимического и других видов исследования) больных в тех случаях, когда подозревается то или иное наследственное заболевание. Подозрение на наследственную патологию возникает в первую очередь, если в семье имеется несколько человек с аналогичными заболеваниями, чаще всего хроническими болезнями неясного происхождения, или прогрессирующими аномалиями различных органов и систем. Оно необходимо при врожденных пороках развития, а также в тех случаях, когда ребенок отстает в психическом и физическом развитии, а этиология этого отставания неясна.
Тщательное обследование необходимо при повторных спонтанных выкидышах, мертворождениях, при первичном бесплодии. В первую очередь должны быть обследованы родители, у которых были или есть ребенок с наследственным заболеванием, врожденным дефектом и т. д., и которые хотят знать, повторятся ли эти аномалии у следующего ребенка. Степень риска, которую определяют врачи-генетики, может колебаться от тысячных долей до ста процентов. Так, в случае болезни обоих родителей, когда имеется по два мутантных гена, ответственных за данный признак, у всех их детей будет такая аномалия. Если родители больны, но имеют по одному мутантному гену, то 75 % детей могут быть поражены тем же заболеванием; если болен один из родителей, риск уменьшается до 50%. При врожденном дефекте, как, например, заячья губа у первого ребенка, риск повторения его у следующего составляет до 5%. Если же у родителей имеются два пораженных ребенка, риск появления у третьего такого же дефекта возрастает до 10%.
Для прогноза исхода беременности большое значение имеет решение вопроса, существует ли трисомия или транслокационный монголизм. При первом – опасность рецидива при следующей беременности равна 1–2%, при втором же – риск возрастает в десятки раз. Во многих случаях даже при отсутствии у новорожденных заметных аномалий развития выраженное отставание в весе родившихся в срок является показанием для выполнения хромосомного анализа.
Следует, однако, иметь в виду, что не все врожденные уродства у человека наследственны; их причинами могут быть и повреждающие факторы внешней среды. Такие аномалии называют фенокопиями, так как они являются как бы копией дефекта генов. При фенокопировании риск повторной аномалии у следующего ребенка практически не отличается от риска в общей популяции.
Большое внимание врачи-генетики должны обращать на больных с наследственным предрасположением к таким заболеваниям, как атеросклероз, сахарный диабет, язвенная болезнь; этих больных особенно много, и всестороннее обследование их может оказать большую помощь лечащему врачу в применении различных методов профилактики. Сказанное объясняет необходимость скорейшего создания широкой сети медико-генетических консультаций.
Организованное впервые при Ленгорздравотделе Л. И. Кротовой (1969) медико-генетическое отделение с каждым годом стало привлекать все возрастающее количество обращающихся; в первые два года оно возросло с 1608 до 3757 (1970) и превысило 20 000 в конце 1973 г. Первое место занимали клинико-генетические исследования у детей в поликлинике и в учреждениях для лечения детей с нервно-психическими заболеваниями.
Производилось массовое обследование детей месячного возраста в детских поликлиниках с помощью реакции с 2,4-динитрофенилгидразином, детей, посещающих ясли, умственно отсталых детей в лечебных учреждениях с помощью пробы Феллинга, а новорожденных в родильных домах с помощью пробы Феллинга и микробиологического теста, предложенного профессором Д. М. Гольдфарбом (Институт общей генетики АН СССР, Москва).
К началу 1974 г. организованное Л. И. Кротовой учреждение располагало сведениями о результатах обследования детей в яслях, детских поликлиниках и закрытых лечебных учреждениях Ленинграда в количестве свыше 120 000 человек.
Частота выявленной фенилкетонурии у детей первого года жизни составляла 1 на 5000, а при выборочных исследованиях умственно отсталых детей в домах ребенка фенилкетонурия установлена в 3% случаев. При обследовании детей с выявленной фенилкетонурией и другими видами энзимопатий, страдающих умственной отсталостью, оказалось, что в 41% случаев в анамнезе матерей детей, страдающих олигофренией, отмечалась патология беременности; чаще всего встречались токсикозы первой половины беременности (27%), патология родовой деятельности (50%), а также недонашиваемость или перенашивание.
Второй раздел работы медико-генетического отделения составляло консультирование женщин с отягощенным акушерским анамнезом по вопросам прогноза потомства, причем значение для развивающегося эмбриона как наследственных факторов, так и изменений внешней среды в период беременности было подтверждено (вирусные, бактериальные инфекции, изосерологическая несовместимость крови, эндокринные расстройства и др.).
Интересны некоторые данные обследования 150 женщин, обратившихся по вопросу прогноза потомства из-за того, что предыдущие беременности закончились рождением детей с аномалиями развития.
Так, по материалам Г. В. Прокофьева (1973), при предыдущих родах различные пороки развития нервной системы были установлены в 36,7%; прочие пороки развития (нижних конечностей, мочеполовых органов, множественные пороки развития) – в 31,3%; пороки развития, обусловленные хромосомными аномалиями (синдром Дауна, синдром Шерешевского – Тернера, синдром Патау) – в 19,3%. В большинстве случаев возраст женщин оказался молодым (82,6% у лиц моложе 20 лет).
Детей, родившихся от первой беременности, было 56%, от второй – 24%. В 26% рождению детей с пороками развития предшествовали искусственные и самопроизвольные аборты; в 10 случаях беременность закончилась антенатальной и интрапатальной гибелью плода. Таким образом, в одной трети случаев имелся отягощенный акушерский анамнез.
Доказанная сотрудниками Ленинградского медико-генетического отделения частота выявления фенилкетонурии у детей в возрасте от 1 мес. до 1 года в детских яслях и поликлиниках сделала обязательным это обследование во всех детских поликлиниках города и в детских учреждениях (ясли, дома ребенка и т. д.).
Всего за последние 5 лет в указанное медико-генетическое отделение обратилось свыше 5 000 семей, из них 30% по вопросу прогноза потомства. В группе лиц с отягощенным акушерским анамнезом (28% случаев) в 27,5% проведено кариологическое обследование, причем выявлен ряд случаев хромосомной аберрации, а в 1/3 случаев у членов семей этой группы отмечено снижение содержания некоторых аминокислот (цистина, лизина, гистидина, аргинина, лейцина) в крови. При кариологическом обследовании группы больных олигофренией неясной этиологии ни у родителей, ни у детей не выявлено хромосомных аберраций, однако исследование аминокислот крови у детей этой группы позволило установить различные обменные нарушения в 5,6% случаев.
Наиболее частыми были кариологические находки в группе семей с врожденным уродством детей. Так, у 5 (из 19 обследованных) выявлены хромосомные аберрации (синдром Патау, Эдвардса и некоторые другие). В 112 семьях диагностированы такие заболевания, как фенилкетонурия, цистиноз, гликогеноз, дистрофия, галактоземия, фруктозурия и др.
Таким образом, в большинстве случаев прогноз потомства ставился на основании типа наследования (рецессивного или доминантного). В группе с болезнью Дауна учитывался возраст родителей и данные кардиологического исследования, и прогноз давался по таблице Стивенсона (1972), а в 30% обследованных семей – на основании эмпирического риска (Л. И. Кротова с сотр.).
Следует иметь в виду, что дефекты обмена наследуются преимущественно по рецессивному типу, другими словами, болезнь развивается только тогда, когда больной получил мутантный ген в составе хромосом и матери и отца, то есть в двойной дозе; не проявляясь клинически, подобный ген может передаваться неограниченно долго из поколения в поколение. Известны бессимптомные дефекты (например, пентозурия) или выявляющиеся лишь при приеме некоторых лекарственных препаратов, протекая нередко весьма тяжело пли даже с опасностью для жизни (мукополисахаридозы, сфинголипидозы и др.)
Наследственные дефекты обмена отличаются клиническим полиморфизмом их проявления вследствие неоднородности мутаций, возникающих в пределах одного гена. При полном отсутствии активности фермента в грудном возрасте некоторые из подобных наследственных дефектов обмена приводят к смерти через 3–6 лет, а при снижении активности фермента до 50% – к клиническому выявлению заболевания только в юношеском возрасте, вследствие чего продолжительность жизни больных в той или иной мере возрастает.
Вследствие указанного полиморфизма наследственные дефекты обмена почти исключительно удается выявить путем применения тех или иных биохимических методов (соответствующие исследования мочи и крови или методы определения активности ферментов в клеточной культуре с помощью сложных хроматографов и других новейших аппаратов). Борьба с подобными наследственными болезнями в настоящее время сводится в основном к профилактическим мероприятиям. Необходимые исследования у всех членов семей, отягощенных наследственными заболеваниями, должны производиться в медико-генетических консультациях, которые имеют в своем составе целый ряд специализированных лабораторий (цитогенетическая, биохимическая, иммунологическая, кабинет дерматоглифики). Новейшим достижением является уже упомянутая диагностика наследственных болезней плода внутриутробно с помощью амниоцеитеза.
Как уже было указано, существует несомненная корреляция между возрастом «потенциальной» матери (и отца) и частотой аутосомальной трисомии; у женщин опасен, главным образом, четвертый десяток (вторая его половина) лет и выше. Аналогичный случай описали в отечественной литературе М. Отгон и Ю. К. Мухин.
Для эмпирического определения распределения женщин но возрастным группам при болезни Дауна Г. И. Лазюк и соавт. использовали данные Penrose и Smith и 88 собственных наблюдений.
Частота болезни Дауна была вычислена по материалам Е. Ф. Давиденковой с соавт. Данные о возрасте 206 женщин, дети которых страдали синдромом Патау, и 272 женщин, дети которых страдали синдромом Эдвардса, были получены на основании анализа сведений из мировой литературы и 15 собственных наблюдений. В качестве контроля были использованы сведения о возрасте 535 352 рожениц безвыборочной группы (Г. И. Лазюк). На основании произведенных расчетов среднего возраста родителей при ряде аутосомных синдромов, обнаруженных у детей, было установлено статистически достоверное значительное повышение среднего возраста матерей. Это касалось не только случаев с трисомией 13, 18 и 21, но и некоторых других трисомий (например, по хромосоме) и по тем видам структурных изменений аутосом, возникновение которых считают связанным с повреждением центромерного участка хромосом.
Вычисленные данные свидетельствуют о том, что риск появления ребенка с хромосомными заболеваниями у женщин старше 40 лет больше чем в 20 раз превышает таковой у женщин оптимальной возрастной группы (22–35 лет). Задачей медико-генетической консультации является доведение указанных данных до сведения женщин, желающих родить в возрасте старше 40 лет.
Вопросы показаний к проведению цитогенетических исследований в акушерстве и гинекологии находятся в настоящее время в центре внимания исследователей всех стран. Так, Weise на основании собственных исследований и изучения обширной литературы (110 источников па разных языках) считает необходимым проведение подобных исследований в случаях интерсексуальности, при привычных выкидышах, при предшествовавших множественных пороках развития (специально при нарушениях развития полового аппарата), при бесплодии неустановленного происхождения и различных видах аменореи неясного характера. Подчеркивается большое значение пренатальной диагностики генетических дефектов и рассматриваются проблемы, связанные с показаниями к проведению медико-генетических исследований.
О важном значении медико-генетических консультирований при аномалиях развития новорожденного свидетельствуют данные И. С Розовского и соавт. Обратившиеся для решения вопроса о потомстве 282 супружеские пары были разделены на 3 группы. В первую группу (131 семья – 46,4%) вошли те супружеские пары, у которых было установлено поражение плода в период эмбриогенеза (или такое подозрение имелось) на основании аномалии развития у их детей. Во вторую группу (35 семей – 12,4%) были включены супружеские пары, у которых имелись основания подозревать наследственный генез поражения плода или этот факт был вполне установлен. Наконец, третью группу (116 семей составили супружеские пары, у которых причина поражения детей оставалась невыясненной.
Большая часть женщин первой группы (56%) перенесла в первом триместре беременности различные инфекционные заболевания (грипп, катаральные поражения верхних дыхательных путей, ангину, токсикоинфекцию), у некоторых были отмечены повышения температуры до 38° без установленного диагноза, подчас с увеличением регионарных лимфатических узлов, появлением болей в мышцах и крупных суставах, кратковременной мелкой сыпью и др. Поэтому, очевидно, повреждающим агентом у этих женщин было действие инфекционного фактора или токсинов, а также связанных с этими заболеваниями гипертермии, гипоксии, нарушений тканевого обмена и т. д. У 6 женщин этой группы в органах плода и плаценты были найдены токсоплазмы, листереллы или цитомегалические клетки. У 33 женщин были обнаружены эндокринные заболевания: тиреотоксикоз, гипотиреоз, дисфункция коры надпочечников, диабет, гипофункция яичников. Причиной аномального развития новорожденных у 66% обследуемых первой группы следует считать сочетание ряда неблагоприятных факторов (инфекция, интоксикация, эндокринные расстройства, прием лекарственных препаратов и др.). 16 женщин перенесли тяжелые формы токсикоза в первой половине беременности.
Любопытно, что у 6 супружеских пар, у которых повторно рождались дети с пороками развития, хромосомных аномалий ни у жены, ни у мужа при кариотипировании выявлено не было. В то же время у 25 из 31 обследованной супружеской пары при изучении родословных выяснилось, что у родственников имели место случаи рождения детей с различными аномалиями развития, не сходными с имеющимися у детей обследуемых супругов. Это заставляет предположить сочетанное с какими-то наследственными изменениями влияние патологических факторов внешней среды на эмбрион.
Такое предположение становится весьма вероятным, если учесть, что в результате устранения возможных повреждающих факторов и применения превентивного лечения при эндокринных нарушениях или наличии некоторых инфекций у 14 женщин, имевших ранее двух детей с пороками развития.
Во второй группе – 35 (12,4%) супружеских пар – были выделены различные наследственные болезни обмена (фенилкетонурия, адрено-генитальный синдром, болезнь Тей – Сакса, галактоземия), болезни крови (талассемия), болезни кожи, нанизм и некоторые другие заболевания, наследуемые по рецессивному типу, а в отдельных случаях сцепленные с полом (гемофилия), или заболевания, наследуемые доминантно.
У фенотипически здоровых супругов при рецессивных формах наследования о наличии патологического гена узнают подчас только после рождения больного ребенка, в частности в некоторых случаях повторной гибели новорожденных на фоне прогрессирующей асфиксии неясного происхождения. Прогноз для потомства в ряде случаев затруднен тем, что характер наследственного заболевания можно только подозревать, так как больной ребенок к тому времени уже умер. Если о наличии патологического гена узнают только после рождения больного ребенка, то при рецессивных формах наследования вероятность повторного рождения больного ребенка составляет 25 %.
Когда один из супругов болен рецессивной формой заболевания (являясь гомозиготным по рецессивному мутантному гену), а другой супруг здоров, то для вычисления прогноза потомства существуют специальные формулы, например Харди – Вайнберга, описанные в монографиях К. Штерна, В. П. Эфроимсона и др. Выявление гетерозиготного посительствау родителей в ряде случаев устанавливается с помощью некоторых клинико-лабораторных методов исследования. В частности, при незаращении - спинномозгового канала пли различных аномалиях крупных суставов клинический интерес представляет рентгенологическое исследование одноименных отделов опорно-двигательного аппарата у обоих супругов. При подозрении на сольтеряющую форму адрепогенитального синдрома, как причину гибели детей, необходимо исследование стероидных гормонов надпочечников с применением функциональных проб, позволяющих выявить у супругов наличие даже стертых форм поражения надпочечников.
По данным И. С. Розовского с соавт., в некоторых случаях были установлены сцепленные с полом наследственные заболевания (гемофилия, агаммаглобулинемия, тестикулярпая феминизация, гидроцефалия), при которых мутантный рецессивный ген находится в одной из Х-хромосом фенотипически здоровой женщины.
При наличии патологического гена у одного из супругов, страдающего доминантным наследственным заболеванием, в 50% случаев следует ожидать его наследования.
Хромосомные заболевания, передающиеся по наследству, встречаются в общем весьма редко. Из числа подобных поражений наиболее изучена болезнь Дауна. У матерей, фенотипически здоровых, у которых не только дважды, но даже один раз рождался ребенок с болезнью Дауна, выявляются изменения дерматоглифического рисунка (например, наличие четырехпальцевой борозды на обеих кистях, дистальное смещение осевого трирадиуса до 49°, низкий гребешковый счет – 45 и др. (Е. Ф. Давиденкова и соавт.).
Наконец, в третьей группе (116 семей), когда причина рождения больных детей оставалась невыясненной, в некоторых случаях было установлено наличие пороков развития, умственной отсталости и мертворождений у кого-либо из родственников.
Согласно данным И. С. Розовского с соавт., в 19% семейств первой группы и почти в 26% третьей группы наблюдалось повторное рождение детей со сходными пороками развития или с различными их формами, которые наблюдались и у родственников. При повторных однотипных пороках развития имеются основания предположить рецессивный тип наследования, а в остальных случаях – неполноценность наследственного аппарата, когда действие патологических генов проявляется в результате влияния факторов внешней среды.
Хотя в ряде случаев невозможно сколько-нибудь точно установить риск вероятного появления наблюдавшегося ранее заболевания, тщательное обследование родителей и усовершенствование методов медико-генетического консультирования (в частности, использование дерматоглифических исследований и ряда биохимических проб) дают надежду на возможность разработки методов профилактики, ведущих к уменьшению группы пороков развития неясного происхождения.
