Медико-генетические исследования в гинекологии

Медико-генетические исследования при задержке полового созревания

Задержка полового созревания и нарушение половой дифференцировки могут быть связаны с хромосомными и генными мутациями. Дисгенезия гонад, лежащая в основе задержки полового созревания, наиболее часто связана с хромосомными нарушениями. Хромосомный анализ (определение кариотипа) весьма сложен и трудоемок. Поэтому для его производства требуются достаточно четкие показания, к которым прежде всего относится подозрение на хромосомные нарушения. Наряду с клиническими особенностями у больных с нарушениями в системе половых хромосом наблюдается изменение полового хроматина. При соскобе с помощью острого металлического шпателя слизистой щеки 20-40% ядер интерфазных клеток содержат (в женском организме) у внутренней стороны мембраны ядра тельце полового хроматина, представляющее собой недеятельную Х-хромосому. Если в кариотипе имеется всего одна Х-хромосома (например, мужской кариотип 46,XY или кариотип 45,ХО), то половой хроматин отсутствует.

При кариотипе 47,XXX инактивируются две Х-хромосомы и в ядрах клеток имеется по два тельца полового хроматина. Таким образом, число его телец равно числу Х-хромосом в хромосомном наборе минус единица. При мозаицизме 46,ХХ/45,Х0 процент клеток с половым хроматином снижен, причем чем больше процент клеток с кариотипом 45,ХО, тем ниже процент полового хроматина. Кроме изменения процента клеток с половым хроматином, может наблюдаться изменение величины его телец. При определении полового хроматина следует учитывать, что его содержание и величина могут значительно изменяться под воздействием лекарственных препаратов. Так, при терапии кортикостероидами, эстрогенами уменьшается процент клеток с половым хроматином, а в случае применения антибиотиков тельца полового хроматина могут уменьшаться. Определение полового хроматина является простым, легкодоступным и весьма ценным методом экспресс-диагностики, позволяющим констатировать количественные и структурные аномалии в системе половых хромосом.

Типичная форма дисгенезии гонад: синдром Шерешевского-Тернера

Фенотип больных отличается следующими соматическими аномалиями: низкий рост, широкие плечи, узкий таз, короткая шея, наличие крыловидных складок на шее, низко посаженные и оттопыренные ушные раковины, аркообразное небо, низкая линия прикрепления волос на шее сзади, бочкообразная грудная клетка, вдавление грудины, обилие родимых пятен, вальгусная девиация локтевых и коленных суставов, маленькие ногти (узкие или глубоко посаженные), искривление мизинца, укорочение III-V пальцев, задержка окостенения; возможен остеопороз, врожденный порок сердца, почечные аномалии (гипоплазия почки, подковообразное ее строение), двойные лоханки, мочеточники. При рождении часто отмечаются низкий вес, отек кистей и стоп. Характерна задержка полового развития: молочные железы не развиты, широко расставленные соски втянуты, отсутствует вторичное оволосение (на лобке, в подмышечных впадинах), отмечается гипоплазия наружных половых органов, влагалища и матки. Па месте расположения яичников имеются тяжи соединительной ткани. Первичная аменорея. Интеллект обычно не снижен. Экскреция эстрогенов снижена, гонадотропинов — повышена. Поглощение щитовидной железой чаще не изменено. Экскреция 17-кортикостероидов в пределах нормы. Кариотип больных: 45,ХО, 46,XX 45,ХО; 46,XX qi (q — длинные плечи; i — изохромосома); 46,XX pi (р — короткие плечи). Половой хроматин отрицательный или процент его снижен. Синдром встречается у 4 из 10000 женщин.

Стертая форма дисгенезии гонад

Соматические аномалии такие же, как и при типичной форме дисгенезии гонад, но выражены нерезко. Недоразвитие вторичных половых признаков весьма заметно. На пневмопельвиограмме в области яичников отмечаются тяжи или гипопластичные яичники. Экскреция эстрогенов снижена, гонадотропинов — несколько повышена. Кариотип: мозаицизм 46,ХХ/45,Х0 или структурные аномалии Х-хромосомы. Процент полового хроматина снижен.

Чистая форма дисгенезии гонад

Рост больных обычно нормальный или выше среднего, иногда имеется евнухоидное телосложение, молочные железы не развиты, вторичное оволосение скудное, имеется гипоплазия наружных половых органов, влагалища, матки, гонады рудиментарны. Соматических аномалии, характерных для синдрома Шерешевского-Тернера, нет. Кариотип: 46,XY; 46.ХХ, реже встречается мозаицизм тина 45.Х0/46.ХХ; 46,ХХ/47,ХХХ; 45, X0/4(i,XY, чаще — кариотип 46,XY. Половой хроматин отрицательный. Экскреция эстрогенов резко снижена, гонадотропинов — повышена, 17-кетостероидов и 17-оксикортикостероидов чаще не изменена.

Смешанная форма дисгенезии гонад

Можно выделить две группы больных: 1) больные с нормальным ростом, отсутствием соматических аномалии и умеренно выраженными вирильными чертами (увеличение клитора). Эта группа встречается чаще. Кариотип этих больных различный: 46,XY/45,X0, 46,XY/46,XX. Описан кариотип 46, XX. В этих случаях следует искать транслокацию уменьшенной в размере Y-хромосомы на одну из аутосом; 2) больные с низким ростом и наличием ряда соматических аномалий, характерных для синдрома Шерешевского — Тернера (45,X0/46,XY). У больных со смешанной формой дисгенезии гонад молочные железы не развиты, иногда наблюдается гипертрихоз, клитор увеличен, влагалище узкое, матка иногда однорогая. Па пневмопельвиограмме (чаще справа) имеется округлое образование (дисгенетичное яичко), слева — тяж. Редко дисгенетичный тестикул располагается в паховом канале. Экскреция 17-кетостероидов в пределах нормы, эстрогенов — резко снижена, гонадотропинов — повышена.

Синдром 47,XXX не относится к дисгенезиям гонад. Клиническая картина полиморфна. У большинства больных наблюдаются олигофрения, инфантилизм, гипофункция яичников, ановуляция, вторичная аменорея, недоразвитие вторичных половых признаков. Рост нормальный, имеются отдельные соматические аномалии. Встречаются индивидуумы с сохраненной менструальной и генеративной функцией. Шансы на рождение ребенка с хромосомной аномалией у таких больных выше, чем в общей популяции. Синдром встречается у 12 из 10000 женщин.

Нарушения половой дифференцировки, связанные с поражением наследственного аппарата на генном уровне

Адрено-генитальный синдром

Заболевание связано с тем, что в антенатальном периоде нарушается функция коры надпочечников вследствие недостаточной выработки ферментов, участвующих в синтезе кортизола. Родители больного ребенка фенотипически здоровы и являются гетерозиготными носителями мутантного гена. При вирильной форме адрено-генитального синдрома имеется гетерозиготное носительство рецессивного гена, ответственного за синтез 21-гидроксилазы. У родителей отмечается склонность к гипотонии, иногда наблюдается снижение гликемической кривой, при пробе с АКТГ выявляется некоторая недостаточность функции коры надпочечников. Экскреция прегнандиола и прегнаптриола часто бывает повышена. Шансы на повторное рождение больного ребенка приближаются к 25%. У родившейся больной девочки наблюдается умеренно выраженная гипертрофия клитора, иногда сохраняется урогенитальный синус. Экскреция 17-кетостероидов и прегнантриола повышена. Тип телосложения приближается к мужскому, ускорено закрытие эпифизарных щелей. Конечности короткие, плечевой пояс широкий. Кариотип больных 46,XX. Половой хроматин в пределах нормы. Совокупность этих признаков позволяет поставить правильный диагноз.

Мужской псевдогермафродитизм

Различают полную (тестикулярная феминизация) и неполную (с маскулинизацией) формы мужского псевдогермафродитизма. У таких больных яички располагаются в брюшной полости или опущены в паховый канал, участвуют в стероидогенезе, однако герминативная функция их нарушена. При тестикулярной феминизации имеется первичная аменорея. Молочные железы хорошо развиты, больные женственны, рост нормальный. Оволосение в области лобка и в подмышечных впадинах отсутствует. Влагалище заканчивается слепо, его верхняя треть и матка с трубами отсутствуют в связи с тем, что мюллеровы ходы не развиваются. Несмотря на достаточно высокий уровень тестостерона в крови, вирилизация у таких больных отсутствует. В связи с наличием мутантного рецессивного гена они не чувствительны к андрогенам (на периферическом уровне). Введение андрогенов (даже в больших количествах) не вызывает маскулинизации. Экскреция 17-кетостероидов, дегидроэпиандростерона в пределах нормы. Количество эстрогенов находится на верхней границе нормы (для мужчин), однако она ниже, чем должна быть у женщин. При неполной (маскулинной) форме наблюдается гипертрофия клитора, гениталии могут иметь неопределенное строение. Вторичное оволосение чаще незначительно.

Вирилизация обычно усиливается в пубертатном возрасте. Эту форму мужского псевдогермафродитизма следует дифференцировать от смешанной формы дисгенезии гонад, особенно в тех случаях, когда молочные железы слабо развиты. Заболевание может наследоваться сцепленно с полом, чаще наблюдаются спорадические случаи. Больных рассматривают как женщин. В связи с возможностью бластоматозного роста в тестикулах (действие гипертермии, наличие морфологических изменений) за больными необходимо систематическое наблюдение.

Цитогенетические исследования при синдроме склерокистозных яичников, как правило, указывают на отсутствие изменения кариотипа. Описаны единичные наблюдения с аномальным кариотипом — наличием мозаицизма с небольшим аберрантным клоном клеток 46,ХХ/47,ХХХ; 45,X0/47,XXY. Нет четких данных о передаче патологии от матерей их дочерям. Заболевание обычно носит спорадический характер.

Генетические исследования при пороках развития половых органов говорят о том, что они связаны с аномалиями развития мюлле ровых ходов и характеризуются нарушениями развития матки и влагалища вплоть до полного их отсутствия (синдром Рокитанского — Кюстнера — Хаузера). Цитогенетические аномалии обычно не выявляются, половой хроматин в пределах нормы. Семейные формы еще не описаны. Аномалии могут вызываться эндогенными и экзогенными факторами. Наблюдаются некоторые дерматоглифические изменения. Можно предположить полигенный характер наследования, обусловленный влиянием факторов внешней среды.