Тестикулярная феминизация
Синдром тестикулярной феминизации, или синдром Морриса, впервые был изучен Morris (1953). Заболевание встречается редко и является наследственным. Сущность патологии заключается в появлении женского фенотипа у лиц с генетически мужским полом. Патогенез заболевания полностью не изучен. Существует предположение, что ткани организма теряют чувствительность к собственным андро-генам, выделяемым тестикулами, и развитие организма идет по нейтральному женскому типу (Jost, 1947). Согласно другим теориям, источником эстрогенов в мужском организме являются яички (Jeffcoate и соавт., 1958) или надпочечники (Hulka и Solomon, 1966). В результате происходит недоразвитие мужских половых органов (неполная форма синдрома) или значительная феминизация всей внешности больных (полная форма синдрома).
Признаки заболевания выявляют чаще всего в период полового созревания. При полной форме синдрома у больных с типично женским внешним видом отсутствуют менструации, грудные железы не развиты, оволосения на лобке нет. Экскреция 17-КС, андростерона, этиохоланолона, эстрогенов - в пределах нормы для мужчин, уровень тестостерона в крови нормальный. Половой хроматин у больных отрицательный, кариотип 46/XY.
При гинекологическом исследовании обнаруживают женские наружные гениталии с недоразвитием больших и особенно малых половых губ, узкое влагалище, которое оканчивается слепо. Отсутствует матка.
Для неполной формы синдрома Морриса характерны увеличенный клитор, раздвоение мошонки, оволосение лица, мужская сексуализация.
Наиболее важными диагностическими признаками тестикулярной феминизации являются отрицательный половой хроматин и отсутствие матки у лиц с женским обликом. Проба с хориогонином при синдроме Морриса вызывает увеличение экскреции эстрогенов. Дифференцирование неполной формы тестикулярной феминизации провести труднее, так как маскулинизация может наблюдаться у женщин с различными формами вирильного синдрома. Однако при вирильном синдроме половой хроматин положительный, генотип женский, матка есть и экскреция 17-КС повышена.
Лечение тестикулярной феминизации зависит от времени выявления заболевания и степени вирилизма. Даже при значительной маскулинизации введением андрогенов не удается добиться полного развития гениталий по мужскому типу. Так как больные чаще всего имеют женский паспортный пол и женские гениталии, большинство авторов считают целесообразным усиливать феминизацию больных. В молодом возрасте показано удаление яичек и введение эстрогенов с целью развития грудных желез (Л. В. Николайчук, 1973; Jonesku, 1967; Dewhurst и со-авт., 1971). Существуют и другие мнения. Так, ВопШа (1972) полагает, что если при дисгенезии гонады нужно обязательно удалять, то при тестикулярной феминизации их удаление вызовет ранний климакс и посткастрационный синдром. Лиц со значительной маскулинизацией подвергают ампутации клитора, пластике влагалища и эстрогенотерапии.
Синдром трисомии-Х впервые описал Jacobs и соавторы (1959). Он предложил термин «сверхженщина», так как у больных были выявлены три Х-хромосомы и кариотип 47/ХХХ. Позднее были выявлены случаи и с четырьмя Х-хромосомами (полисомия-Х). Частота полисомии составляет приблизительно 1 на 1000 новорожденных. Причины появления ее не выяснены.
Клиническая картина трисомии-Х нехарактерна. Среди больных с двойным половым хроматином встречаются совершенно здоровые женщины с ненарушенным менструальным циклом и нормальным потомством. В то же время при трисомии отмечается много случаев первичной аменореи и бесплодия «невыясненной» этиологии, преждевременного климакса, заболевания Шизофренией. Поэтому у женщин с аменореей и первичным бесплодием, не сопровождающимся другой патологией, необходимо проверять половой хроматин.
Лечение сводится к заместительной терапии половыми гормонами, бесплодие не излечивается.
Аменорея, не связанная с патологией половых хромосом, или гипогормональная аменорея, может возникнуть при повреждениях яичников в детстве, в пубертатном и репродуктивном периодах. Если поражение яичников наступило в детстве или до окончания полового созревания, аменорея носит первичный характер и сопровождается дефектами соматического развития. В этом возрасте яичниковая ткань очень чувствительна к инфекционным агентам и особенно к вирусам (тифы, туберкулез, паротит).
Аменорея при поражении яичников в препубертатном и пубертатном периодах (евнухизм и евнухоидизм). Чем раньше появилось воздействие патологического фактора на организм, тем тяжелее протекают вызванные им проявления. При поражении яичников в возрасте до 9-10 лет половое развитие не наступает, больные в дальнейшем страдают первичной аменореей, бесплодием. В пубертатном периоде у них отмечается быстрый рост, евнухоидные пропорции тела, избыточное отложение жира на бедрах, нарушение кожной трофики, нервно-вегетативные расстройства. Указанные изменения зависят не только от недостаточного эстрогенного воздействия на половую систему, но и от повышенной продукции соматотропного гормона гипофиза.
Возникновение заболевания в период полового созревания приводит к замедлению или полной остановке дальнейшего полового развития. Менструации не появляются вообще, а если были, то прекращаются. Грудные железы не развиваются, а в дальнейшем подвергаются атрофии и замещению жировой тканью, волосы в подмышечной области выпадают. Если к началу заболевания развитие костного скелета не закончилось, больные приобретают евнухоидные черты. Нередко развивается значительное ожирение, особенно в области бедер и живота. Рентгенологическое исследование показывает недостаточное закрытие эпифизарных зон роста. Состояние гениталий зависит от тяжести поражения и возраста, в котором началось заболевание. В более легких случаях недоразвитие половых органов выражено слабее, в дальнейшем с некоторым опозданием появляются менструации, которые протекают по типу гипоменструального синдрома.
Гормональные исследования указывают на значительное снижение экскреции эстрогенов и прегнандиола и высокий уровень гонадотропинов.
При диагностике необходимо исключить первичную аменорею гипофизарного происхождения, развившуюся на почве гормональнонеактивной опухоли. Поэтому нужно исследовать турецкое седло, глазное дно и боковые поля зрения, определить экскрецию гонадотропинов. При гипофизарной аменорее выделение гонадотропинов понижено, проба с ФСГ положительна. Большое диагностическое значение имеет определение полового хроматина. При всех формах первичной аменореи, за исключением тех, что вызваны патологией половых хромосом, он всегда соответствует женскому генотипу.
Аменорея при поражении яичников в репродуктивном периоде может наступить в результате тяжелых и острых хронических воспалительных процессов яичников и параметральной клетчатки, перенесенных пельвеоперитонитов, опухолей и поликистоза яичников, хронической алкогольной интоксикации. Все эти факторы приводят к преждевременному угасанию функции фолликулярного аппарата. В последние годы в связи с расширением генетических исследований установлено, что определенная часть случаев преждевременного климакса или ранней недостаточности яичников является следствием стертой формы дисгенезии гонад. У этих больных находили аномалии половых хромосом (Е. А. Кириллова, 1972; Emperaire и соавт., 1970; Presl и соавт., 1972). Менструальная функция у таких больных угасает постепенно, проходя через стадию гипо- или олигоменореи. Вторичные половые признаки и оволосение нормальны. Выраженность тестов функциональной диагностики зависит от степени гипоэстрогении. При длительной и глубокой гипоэстрогении матка и эндометрий подвергаются атрофии. Характерной особенностью аменорей на почве гипофункции яичников являются гипоталамо-гипофизарные расстройства в виде вазомоторных и нервно-психических симптомов, наблюдающихся и при климаксе (приливы, сердцебиение, потливость, головокружение, ознобы, снижение работоспособности, памяти и т. д.). Эти симптомы возникают вследствие повышенной гонадотропной активности гипофиза, причем, чем ниже уровень эстрогенов и чем выше продукция гонадотропинов, тем больше выражены явления выпадения.
Лечение при первичной недостаточности яичников и сопутствующем евнухоидизме нужно проводить до окончания периода полового созревания. После 18-20 лет влиять на рост не удается. Лечение начинают с эстрогенов, чтобы стимулировать развитие гениталий, грудных желез и замедлить процесс роста. Первоначальная курсовая доза эстрогенов составляет 20-25 мг в течение 20 дней. После 10-дневного перерыва лечение повторяют. Через каждые 2-3 месяца лечения необходимо делать перерывы на 1-2 месяца. Во избежание кровотечений от отмены гормонов их вводят с постепенным снижением дозы так, чтобы последние инъекции не превышали первоначальной. Лечение проводят 1 -1,5 года, контролируя эндокринный уровень, рост, развитие гениталий и грудных желез (Ш. Милку, 1972). Для длительной терапии целесообразнее применять пролонгированные препараты. Так, действие однократного введения 2 мл 0,6% димэстрола продолжается до 1,5 месяца.
Появление менструальных кровотечений служит показанием к переходу на второй этап лечения - циклическую терапию по общепринятым схемам. Циклическую терапию строят на минимально эффективных дозах и проводят по 2-3 месяца с такими же интервалами. На протяжении 1,5-2 лет на фоне приема эстрогенов показан тиреоидин по 0,1 мг и фолиевая кислота по 0,01-0,02 г ежедневно. Для лечения ожирения назначают диету, физические методы и лечебную физкультуру.
По вопросу использования гонадотропинов мнения авторов различны. Так, Ш. Милку (1972) рекомендует применение хорионического гонадотропина по 500-1000 ME 2 раза в неделю в течение 20 дней. Однако такая терапия оправдана только при вторичных нарушениях гонадотропной функции. В случаях, протекающих с гипергонадотропизмом и сосудисто-неврологической симптоматикой, введение гонадотропных гормонов противопоказано (К. Н. Жмакин, 1966; М. Л. Крымская, 1971, и др.).
При вторичной аменорее проводят циклическую терапию курсами по 1-2 месяца с длительными перерывами (до 6 месяцев). В промежутках назначают физические методы лечения (диатермию, гальванический воротник и т. д.). Хорошие результаты получены при использовании иловых грязей (Е. Е. Матвеева и Э. Ш. Чумбуридзе, 1971). При склеротических яичниках или вирилизирующих опухолях показано хирургическое лечение.
Гипергормональная аменорея
Эта очень редко встречающаяся форма яичниковой аменореи обусловлена персистенцией фолликула. В отличие от геморрагической метропатии при гипергормональной аменорее отсутствует десквамация эндометрия (С. А. Апетов и А. А. Попова, 1962). Этиопатогенез заболевания не изучен.
Сомато-половое развитие женщин представляется совершенно нормальным. По тестам функциональной диагностики обнаруживают длительную устойчивую гиперэстрогению с однофазными циклами и железисто-кистозную гиперплазию эндометрия. Эстрогено-прогестероновая проба отрицательна.
Лечение. Повторные выскабливания слизистой оболочки матки эффекта не дают. Исходя из предполагаемого патогенеза заболевания рекомендуют прерывистые курсы прогестеронотерапии по 5-10 мг в течение 3-5 дней.
Маточная форма аменореи характеризуется отсутствием менструаций при правильно сформированной матке и нормальной функции яичников. Маточная форма аменореи встречается в 7з случаев аменорей (К. Н. Жмакин, 1966). Причиной заболевания является первичное повреждение эндометрия. Если оно наступило до полового созревания, что часто бывает при туберкулезе, развивается первичная аменорея. Вторичная аменорея развивается после перенесенного туберкулезного или гонорейного эндометрита, внутриматочных вливаний йода, синехий (синдром Ашермана), кюретажа матки во время родов или абортов (И. Л. Брауде и соавт., 1957; В. И. Бодяжина и соавт., 1957; В. И. Яблокова и соавт., 1973; Jensen, Stromme, 1972). Очень редко встречается синдром Морикарда, который характеризуется первичной ареактивностью эндометрия к эстрогенной стимуляции на почве гипоталамических расстройств.
Основные жалобы больных - аменорея и бесплодие. Общее состояние удовлетворительное, наружные и внутренние половые органы развиты нормально и правильно сформированы, соматических дефектов нет. При эндокринологическом исследовании и по тестам функциональной диагностики определяются двухфазные циклы.
Для исключения яичниковой и центральной форм аменореи проводят эстроген-прогестероновую пробу, которая при маточной форме аменореи отрицательна. После установления формы аменореи больные подлежат обследованию на туберкулез с использованием кожных аллергических проб, бактериологических исследований, гистеросальпингографии и биопсии эндометрия.
Лечение маточной формы аменореи зависит от причины, вызвавшей заболевание. При туберкулезной инфекции проводят только специфическую терапию. Внутриматочные синехии разрушают выскабливанием слизистой оболочки полости матки с последующей терапией эстрогенами (Е. И. Кватер, 1961; Сот-minos и Zourlas, 1970, и др.). Имеются сообщения об успешном лечении маточной формы аменореи трансплантацией эндометрия по методу П. Я. Лельчука (В. И. Яблокова и соавт., 1973).
Аменорея на почве заболевания коры надпочечников
Патология коры надпочечников (гиперплазия, опухоль) вызывает у женщин явления вирилизации, то есть появление вторичных мужских половых признаков. Одним из ранних проявлений вирилизации является аменорея. Помимо аменореи вирилизация сопровождается гирсутизмом (появление волос в нетипичных для женщин местах), дефеминизацией (атрофия грудных желез) и маскулинизацией гениталий (гипертрофия клитора). Сущность патогенеза надпочечниковой вирилизации впервые раскрыл Wilkins (1950) и назвал это заболевание адреногенитальным синдромом. Развивается адреногенитальный синдром на почве гиперплазии или опухолей коры надпочечников.
Врожденная гиперплазия коры надпочечников (врожденный адреногенитальный синдром, или ложный женский гермафродитизм). Этиопатогенез и клиника данного процесса достаточно изучены (О. В. Николаев и Е. И. Тараканов, 1963; А. М. Раскин и соавт., 1963; А. Г. Варшавский, 1964; Wilkins, 1966, и др.).
Заболевание является семейным и обусловлено наследственным дефектом некоторых ферментов, участвующих в синтезе гидрокортизона и других надпочечниковых стероидов. По характеру нарушения ферментативных систем различают дефицит 21-гидроксилазы, вызывающий вирильную форму, дефицит 3-де-гидрогеназы и 21-гидроксилазы, обусловливающий сольтеряющую форму и дефицит 11-гидроксилазы, приводящий к возникновению гипертензивной формы адрено-генитального синдрома.
Чаще всего встречается вирильная форма, развившаяся в пубертатном возрасте. В результате дефекта фермента 21-гидроксилазы, который необходим для синтеза гидрокортизона, продукция последнего снижается и уменьшается его тормозящее действие на выработку АКТГ гипофизом. Под влиянием гиперстимуляции АКТГ происходит гиперплазия коры надпочечников и образование большого количества промежуточных продуктов биосинтеза гидрокортизона - 17-оксипрогестерона и прогестерона, а также андрогенов, в основном тестостерона. Избыток андрогенов в свою очередь блокирует гонадотропную функцию гипофиза, что сопровождается вторичной недостаточностью яичников и аменореей.
В пубертатном периоде адрено-генитальный синдром характеризуется замедлением темпов прибавки роста, появлением у девочек мужского телосложения, избыточным развитием мускулатуры, огрубением голоса, гирсутизмом. Наряду с явлениями маскулинизации выражены признаки полового недоразвития - первичная аменорея, недоразвитые грудные железы, гипоплазия наружных гениталий и матки. Может наступить гипертрофия клитора. Психо-сексуальные наклонности - женские.
Гормональные и генетические исследования имеют большое значение для дифференциальной диагностики надпочечниковой вирилизации от других форм вирильного синдрома у женщин (болезнь Иценко - Кушинга, синдром Штейна - Левенталя, вирилизирующие опухоли коры надпочечников или яичников).
Для врожденной формы гиперплазии коры надпочечников характерна высокая экскреция прегнандиола (15-18 мг/сут) и прегнантриола (10-12 мг/сут), на уровне которых блокирован синтез гидрокортизона. Количество нейтральных 17-КС значительно (в 2-10 раз) повышено, уровень 17-КГС увеличен за счет большого количества метаболитов 17-оксипрогестерона, а экскреция 17-ОКС, отражающая продукцию гидрокортизона, снижена. Половой хроматин у больных положительный, карио-тип - женский.
Дифференцировать гиперплазию коры надпочечников с другими формами вирилизации трудно, поскольку повышенное содержание 17-КС в моче не указывает на источник их происхождения. Гиперандрогения может быть и яичниковой природы. Если при фракционном исследовании экскреции 17-КС окажется, что выделение дегидроэпиандростерона, вырабатываемого сетчатой зоной коры надпочечников, превышает 2 мг/сут, значит вирилизация имеет надпочечниковый генез. Преобладание метаболитов яичниковых андрогенов (андростерона и этиохоланоло-на) свидетельствует о яичниковой гиперандрогении (синдром Штейна - Левенталя или андрогенпродуцирующая опухоль). Надпочечниковая гиперандрогения может развиться и в результате опухоли коры надпочечников. С целью дифференциации применяют гормональные диагностические пробы, чаще всего с преднизолоном или дексаметазоном. При гиперплазии коры надпочечников в результате торможения кортикотропной активности гипофиза наблюдается снижение экскреции 17-КС (не менее чем на 50%), чего не бывает при опухолях надпочечников или яичников. Если на фоне положительной пробы с дексаметазоном ввести хориогонин, стимулирующий андрогенпродуцирующие тека-клетки яичника, и экскреция 17-КС повысится, значит источником андрогенов является яичник.
Можно воспользоваться и пробой с АКЛТ. Под влиянием его введения при адрено-генитальном синдроме повышается экскреция 17-КС и 17-КГС, метаболитов андрогенов и 17-оксипрогестерона, а выделение 17-ОКС изменяется мало, так как синтез их источника - гидрокортизона - блокирован.
Лечение адрено-генитального синдрома проводят, в основном, глюкокортикоидными гормонами, которые компенсируют недостаток гидрокортизона и тормозят избыточное выделение АКТГ. Лечение начинают с больших доз - по 50-100 мг гидрокортизона или по 10-20 мг преднизолона в день. Через 2-4 недели дозу постепенно снижают, ориентируясь на данные определения экскреции 17-КС. Длительную кортизонотерапию проводят дозами, которые поддерживают экскрецию 17-КС на нормальном уровне. Необходимо учитывать возможные осложнения и побочные явления глюкокортикоидной терапии (нарушение минерального и углеводного обменов, катаболическое влияние, повышение кровяного давления, снижение устойчивости к инфекциям).
В пубертатном периоде для усиления феминизации целесообразно сочетать глюкокортикоиды с эстрогенами, которые способствуют развитию грудных желез и наступлению менструаций. Оптимальное сочетание эстрогенов и глюкокортикоидов 1 : 50 (0,2 мг этинилэстрадиола и 10 мг преднизолона). Лечение нужно начинать рано, так как после 18 лет изменения телосложения и гирсутизм устранить не удается. Средняя продолжительность лечения до получения стойкого эффекта 1-2 года.
При стертой форме адрено-генитального синдрома на больных угнетающе действует гирсутизм. Лучшим методом лечения считают электрокоагуляцию (1 сеанс в 10 дней в течение 6 месяцев). Рентгенотерапию применяют реже, так как после нее остаются телеангиэктазии. Попытки использования синтетических прогестинов (Hussman, 1968) стойких результатов не дали.
При опухолях коры надпочечника применяют хирургическое лечение, резко выраженный женский псевдогермафродитизм исправляют путем пластических операций.
Аменорея при заболеваниях щитовидной железы
У больных с различными нарушениями функции щитовидной железы часто наблюдается расстройство менструального цикла. Аменорея больше характерна для гипофункции щитовидной железы, но может развиться и при тиреотоксикозах (С. К. Лесной, 1940;, Е. И. Кватер, 1961; М. Юлес и И. Холло, 1963). Механизм нарушения менструаций окончательно не установлен. Возможно, что дисфункция щитовидной железы вызывает угнетение гонадотропной активности гипофиза (Е. И. Смирнова, 1950; Е. И. Кватер, 1961). Не исключено, что гормоны щитовидной железы влияют непосредственно на яичники, регулируя чувствительность их к гонадотропинам (Serban, 1962).
Гипотиреоз у женщин встречается в 4-5 раз чаще, чем у мужчин. При первичных и тяжелых поражениях щитовидной железы, особенно в детском и пубертатном возрасте, может развиться тяжелая микседема и кретинизм. Более легкие формы возникают в период климактерия или менопаузы как аутоагрессивное заболевание. Предполагают, что при этом в связи с гормональными нарушениями тканевые белки щитовидной железы приобретают антигенные свойства. В организме начинает нарастать титр антитиреоидных антител, а ткань железы подвергается постепенной дегенерации (Г. С. Зефирова, 1971).
Гипотиреоз характеризуется медленным течением, больные жалуются на повышенную утомляемость, сонливость, зябкость, запоры, ломкость ногтей и волос. У них снижается память, умственные способности, развивается апатия. При осмотре обращает на себя внимание пастозность тела, гипотермия, сухость кожи. Половое влечение снижено, менструальный цикл нарушен по типу гипоолигоменореи или аменореи, часто встречаются ановуляция, бесплодие, а при наступлении беременности - выкидыши. Отмечается гипогликемия, плоская сахарная кривая при углеводной нагрузке, гиперхолестеринемия. Основной обмен снижен на 40-50%- Количество белковосвязанного йода в крови и поглощение щитовидной железой уменьшено.
Гипертиреоз обусловлен избыточным поступлением в кровь гормона щитовидной железы. Он может возникнуть на почве местных воспалительных или опухолевых процессов, а также в результате гиперпродукции тиреотропин-релизинг-фактора гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза после нейроин-фекций, психических травм и т. д.
Для гипертиреоза характерны неврологические, обменные и-сердечно-сосудистые нарушения. Больные легко возбудимы, быстро утомляются. Жалуются на потливость, раздражительность, исхудание. В типичных случаях выражены глазные симптомы, тремор рук и тела. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается тахикардия, аритмии, высокое пульсовое давление. Менструальная функция нарушена по типу дисфункциональных кровотечений или аменореи. Часты выкидыши, бесплодие.
У больных выявляют глюкозурию, гипергликемию, диабето-подобную сахарную кривую после нагрузки углеводами, снижение уровня холестерина в крови. Основной обмен повышен, количество белковосвязанного йода увеличено более чем на 10 мкг%, поглощение превышает 20% в первые часы исследования.
Лечение гипотиреоза проводят тиреоидином (по 0,05-0,3 г) или трийодтиронином (по 10-100 мкг/сут), начиная с небольших доз и постепенно увеличивая их до получения терапевтического эффекта. Аутоиммунные формы гипотиреоза лечат так же, но добавляют глюкокортикоиды для уменьшения синтеза антител. Назначают преднизолон в течение 2 месяцев. В первый месяц ежедневная доза составляет 20-30 мг, во второй - ее постепенно снижают.
При гипертиреозах применяют антитиреоидные препараты, содержащие йод (раствор Люголя, йодистый калий, дийодти-розин), тиреостатические препараты (метилтиоурацил, мерказолил).
Восстановление менструальных нарушений зависит от нормализации функций щитовидной железы.
