Принципы гормональной терапии в гинекологии
В настоящее время гормональная терапия приобрела весьма широкое распространение. Синтезировано большое количество как стероидных, так и белковых гормональных препаратов, которые применяются для лечения расстройств менструального цикла, при бесплодии, с целью контрацепции и так далее.
Терапия гормональными препаратами оказывает сильный эффект, который в большей степени, чем при многих других видах лечения, зависит от правильности выбранного метода и способа применения гормона. Прежде чем рекомендовать тот или иной метод, врач должен методами функциональной диагностики установить гормональную насыщенность организма женщины, а также оценить показания, противопоказания и ограничения к применению избранного им гормонального препарата.
Следует помнить, что гормональная терапия может привести к некоторым осложнениям, связанным с биологическим действием гормона на организм, а также с побочными эффектами.
Эстрогены
Эстрогенные препараты, применяемые в гинекологии, можно разбить на три группы: натуральные эстрогены, имеющие стероидную структуру; производные натуральных эстрогенов; нестероидные (синтетические) эстрогены.
К первой группе эстрогенов относятся эстрон (фолликулин), 1 мг которого имеет активность 10 тыс. ЕД. Выпускается в виде масляного раствора, в ампулах по 5 тыс. и 10 тыс. ЕД, применяется внутримышечно. Эстрон, выпускаемый в НРБ (Progivalum), имеет другую дозировку – по 10 тыс. и 50 тыс. ЕД в ампуле.
Ко второй группе относятся производные эстрадиола – этинил-эстрадиол, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат и эстрадиола монопропионат.
Этинилэстрадиол выпускается в виде препарата микрофоллина в ВНР. Дозирован в таблетках по 0,01 (микрофоллин-мите) и по 0,05 мг (микрофоллин-форте), применяется внутрь. Этот же гормон выпускается в ЧССР (этинилэстрадиол) для сублингвального применения.
Эстрадиола бензоат – масляный раствор, активность которого соответствует 10 тыс. ЕД. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,1%, то есть по 1 мг. Препарат эстрадиола бензоата – агрофоллин, производится в ЧССР по 1 мг и по 0,1 мг в драже или в ампулах в виде масляного раствора.
Эстрадиола дипропионат – масляный раствор, 1 мг препарата по активности соответствует 20 тыс. ЕД. Производится в ампулах по 1 мл 0,1% масляного раствора (1 мг).
Эстрадиола монопропионат – препарат акрофоллин выпускается в ВНР в ампулах в виде масляного раствора по 0,1 мг, 1 мг и 5 мг (1, 10, 50 тыс. ЕД), а также в таблетках по 0,1 мг и 0,5 мг.
Все препараты второй группы обладают более или менее пролонгированным действием: в виде эфиров (бензоата или дипропионата) эстрадиол плохо разрушается в тканях, медленно всасывается и поэтому масляные растворы гормонов вводят относительно редко.
К третьей группе относятся вещества, обладающие эстрогенным действием, но не являющиеся по своей структуре стероидами. В организме такие гормоны не синтезируются, однако по силе своего эстрогенного действия они часто превосходят и эстрон, и производные эстрадиола. Синтетические эстрогены по своей химической структуре являются производными стильбена.
Синэстрол, 1 мг соответствует по активности 10 тыс. ЕД, выпускается в виде масляного раствора в ампулах 0,1% по 1 мл (1 мг) и 2% (20 мг) в 1 мл (последний применяют только для лечения больных со злокачественными новообразованиями, при аденоме предстательной железы), а также в виде таблеток по 1 мг.
Диэтилстильбэстрол, 1 мг соответствует 20 тыс. ЕД, выпускается в таблетках по 1 мг и в ампулах 0,1% и 3% по 1 мл (1 мг и 30 мг в ампуле). Препарат обладает большей активностью, поэтому его дозы должны быть в 2–3 раза меньше, чем других эстрогенных препаратов.
Диэтилстильбэстрола пропионат по активности такой же, как диэтилстильбэстрол, но обладает более пролонгированным действием. Выпускается в виде 0,1% и 0,5% масляного раствора в ампулах по 1 мл.
Следует указать, что в последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что у большинства женщин (до 70–80%), матери которых лечились диэтилстильбэстролом в первые месяцы беременности, обнаруживается аденоз влагалища, а также изменения и деформации шейки матки (Goldrath, 1973; Nelson, 1973; Sonek и соавт., 1976). Bibbo и соавторы (1977), кроме того, обнаружили, что у 25% лиц мужского пола, родившихся от матерей, получавших диэтилстильбэстрол во время беременности, наблюдались кисты придатка яичка, гипотрофия яичек, у 28% обнаруживались патологические изменения спермы. Эти сведения заставляют относиться с чрезвычайной осторожностью к назначению стильбенов беременным женщинам.
Октэстрол, 1 мг соответствует 10 тыс. ЕД, выпускается в таблетках по 1 мг.
Димэстрол – препарат пролонгированного действия – до 1–2 мес, обладает такой же активностью, как синэстрол. Выпускается в ампулах в виде масляного раствора 0,6% по 2 мл (12 мг в ампуле).
Сигетин обладает наименьшим эстрогенным действием. Он существенным образом отличается от эстрогенов и, по мнению Э. П. Бехтеревой (1977), даже не может быть отнесен к эстрогенным препаратам, так как оказывает избирательное, преимущественно ингибирующее действие на гонадотропную функцию гипофиза. По своему фармакологическому действию сигетин близок к группе веществ, регулирующих овуляцию (типа кломоифена). Выпускается в таблетках по 0,05 и 0,1 г и в ампулах по 2 мл 1% раствора. Этот препарат растворим в теплой воде, поэтому его можно вводить внутривенно (лучше в 20–40 мл 40% раствора глюкозы), что используется в акушерстве для профилактики внутриутробной асфиксии плода.
В последнее время довольно широкое распространение в гинекологической эндокринологии приобрели два производных тринизила: хлор-трианизен, обладающий слабой эстрогенной активностью, действующий длительно, выпускаемый в таблетках по 0,012 г (12 мг), и кломифен. В настоящее время в ВНР выпускается аналог кломифена – клостил-бегит. Оба препарата используются в качестве стимуляторов овуляций (Swyer, 1970).
Гестагены
Все препараты гестагенного действия относятся к стероидным гормонам или их производным – прогестерону, тестостерону и 19-нортестостерону.
Прогестерон – гормон желтого тела, получают синтетическим путем. Выпускается в виде 1 и 2,5% масляного раствора в ампулах по 1 мл (10 и 25 мг).
Производным прогестерона является оксипрогестерона капронат, содержащий остаток капроновой кислоты, благодаря чему обладает более продолжительным действием. Выпускается в виде 6,5 (0,065 г), 12,5 (0,125 г) и 25% (0,250 г) масляного раствора в ампулах по 1 мл.
Прегнин менее активен, чем прогестерон (в 5–6 раз), однако оказывает гестагенное действие при применении сублингвально. Применяется в виде таблеток по 0,005 г (5 мг).
Ацетоксипрогестерон также может применяться сублингвально, оказывая выраженное пролонгированное действие, выпускается в таблетках по 0,005 г (5 мг).
Андрогены, как и гестагены – препараты стероидной структуры, являющиеся производными мужских половых гормонов.
Тестостерона пропионат выпускается в виде 1,25 и 5% (0,01, 0,025 и 0,05 г) масляных растворов.
Метилтестостерон обладает андрогенной активностью при сублинг-вальном применении, однако по силе действия в 3–4 раза слабее тестостерона пропионата, применяемого внутримышечно. Выпускается в виде таблеток по 0,005 и 0,01 г (5 и 10 мг).
Метиландростендиол – препарат, выпускаемый в ЧССР, обладает незначительным вирилизирующим действием. Таблетки содержат по 10 и 25 мг.
Тестостерона энантат оказывает более продолжительное действие, чем тестостерона пропионат, и также выпускается в виде 20% масляных растворов в ампулах по 1 мл. Длительность действия – 1 мес.
Тестенат – комбинированный андрогенный препарат, состоящий из 80% тестостерона энантата и 20% тестостерона пропионата. Такая смесь обеспечивает быстрое наступление эффекта за счет более быстрого всасывания первого компонента и продолжительность действия за счет пролонгированного действия второго компонента. Выпускается в виде 10 и 20% масляного раствора в ампулах по 1 мл.
Сустанон-250, выпускаемый в СФРЮ,– также комбинированный андрогенный препарат, 1 мл масляного раствора которого содержит 0,03 г тестостерона пропионата, по 0,06 г тестостерона фенилпропионата и тестостерона изокапроната и 0,1 г тестостерона деканоата (всего в ампуле содержится 250 мг эфиров тестостерона). В месяц назначают 1 инъекцию.
Кроме перечисленных препаратов эстрогенного, андрогенного и гестагенного действия имеется ряд лекарственных средств, в состав которых входят эстрогены и гестагены или эстрогены и андрогены, а также гормоны в сочетании с другими лекарственными веществами.
Комбинация эстрогенов и гестагенов очень широко распространена в целях гормональной контрацепции (например, инфекундин). Таких препаратов в настоящее время синтезировано большое количество, и они применяются не только для контрацепции, но и при различных эндокринных расстройствах менструального цикла (И. А. Мануйлова и соавт., 1974; И. Е. Роткина, 1974).
Амбосекс, выпускаемый в ВНР, состоит из андрогенов и эстрогенов – таблетка содержит 4 мг метилтестостерона и 0,004 мг этинил-эстрадиола, применяется сублингвально.
Ампула амбосекса содержит в 1 мл масляного раствора 20 мг тестостерона пропионата, 40 мг тестостерона фенилпропионата, 40 мг тестостерона изокапроната, 4 мг эстрадиола фенилпропионата и 1 мг эстрадиола бензоата. При внутримышечном введении амбосекс обладает пролонгированным действием, продолжающимся месяц.
Климактерии, выпускаемый в ЧССР, содержит в 1 таблетке 25 ЕД эстрадиола бензоата, 30 мг сухого порошка яичников, по 0,025 г теобромина и кофеина, 0,0002 г нитроглицерина, 0,006 г фенолфталеина.
Гонадотропные гормоны
До настоящего времени не имеется препаратов, оказывающих чисто фолликулостимулирующее или лютеинизирующее действие. Как препарат преимущественно лютеинизирующего действия широко распространен гонадотропный фактор, выделенный из. мочи беременных женщин,– хорионический гонадотропин. По своим физико-химическим и биологическим свойствам он близок к лютеинизирующему гормону передней доли гипофиза.
Гонадотропин хорионический выпускается в стерильном лиофизированном виде, 1 ЕД соответствует активности 0,1 мг стандартного препарата гонадотропина. Выпускается в ампулах по 500, 1000 и 2000 ЕД с приложением ампулы растворителя.
Венгерский препарат хориогонин в ампуле содержит 500 или 1500 ЕД, вводится внутримышечно.
Из сыворотки крови жеребых кобыл выделено вещество, близкое по своему действию к фолликулостимулирующему гормону, выпускается в виде препарата гонадотропина сывороточного в ампулах по 500 и 1000 ЕД. Этот гормон представляет собой чужеродный белок, при его использовании возможны аллергические реакции, а также образование антител, которые снижают чувствительность организма к этому препарату.
