Гормоны яичников

Яичник вырабатывает яйцеклетки и продуцирует ряд гормонов, которые приводят к ритмическому образованию и выделению яйцеклеток. Обе эти функции яичника тесно связаны между  собой. Так,  при  отсутствии  примордиальных  фолликулов,  которые формируются в эмбриональный период, яичник не чувствителен к гонадотропной стимуляции гипофиза и теряет способность к биосинтезу гормонов. С другой стороны, даже при достаточно развитых фолликулах нарушения биосинтеза гормонов яичника или изменения гонадотропной функции гипофиза приводят к тому, что фолликулы не доходят до стадии граафова пузырька и яйцеклетка освобождается. За последние годы достигнуты значительные успехи в области изучения эндокринной функции яичников, выяснены гормоны, синтезируемые на разных этапах  развития   фолликула,   механизм  их действия на органы и системы, пути метаболизма; созданы многочисленные гормональные препараты, по своему действию аналогичные гормонам яичника.

Стероидные гормоны, образующиеся в яичниках, делятся на три группы: эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол), гестагены (прогестерон, 20а-оксипрегн-4-ен-3-он,17а-оксипрогестерон) и андрогены (андростендион и дегид-роэпиандростерон). Все они являются  производными  циклопентанфенантрена и в молекуле имеют различное число углеродных атомов: 18 – в эстрогенах,  19–в андрогенах и 21 –в гестагенах.

Все стероидные гормоны построены по определенной схеме и состоят из 4 колец – А, В, С, D. Продукция тех или иных гормонов в яичнике в значительной мере связана с его структурой, а последняя – с генеративной функцией, характеризующейся циклическим созреванием фолликула, овуляцией и выделением яйцеклетки с дальнейшим образованием желтого тела.

Яичник состоит из фолликула, желтого тела, стромы и гилуса, каждый из которых продуцирует собственный спектр гормонов и по-своему отвечает на гонадотропную стимуляцию.

По данным Horton (1965), в сутки образуется около 200 мкг эстрогенов. Их количество возрастает к овуляции до 500 мг. Прогестерон образуется в фолликулиновую фазу в пределах 0,75–2,5 мг, а в лютеиновую фазу – до 20 мг в сутки (Lin, 1972).

Данные о содержании в крови стероидных гормонов на протяжении нормального менструального цикла, полученные радиоиммунологическим методом Н. С. Трутко и соавторов  (1977), приведены в специальных таблицах.

Морфологически созревание фолликула начинается размножением фолликулярных клеток, превращающихся в гранулезный слой. Гранулезные клетки окружены клетками внутренней и наружной теки, которые объединены в овариальную строму. Клетки гранулезного слоя выделяют фолликулярную жидкость. Клетки гранулезного слоя и теки синтезируют большое число стероидных гормонов.

Развивающийся фолликул в основном продуцирует эстрогенные гормоны, которые выделяются в максимальном количестве в предовуляционный период. Основными гормонами фолликула следует считать эстрогенные гормоны.

Все стероидные гормоны могут синтезироваться любой яичниковой структурой, и количественное их соотношение зависит от возраста женщины и фазы менструального цикла.

Эстрогены

Как указывалось выше, в яичнике образуются три основных эстрогенных гормона – эстрадиол, эстрон и эстриол. Очевидно, эстрадиол – основной продукт фолликула. Однако, несмотря на явные доказательства того, что эстрадиол может превращаться в эстрон, а затем в эстриол, два последних эстрогена также образуются в фолликуле, а не только существуют как метаболиты эстрадиола.

Активность 0,1 мкг эстрона принято считать одной международной единицей эстрогенной активности (ME). Наибольшее действие эстрогены оказывают на органы-мишени. Клетки органов-мишеней задерживают гормон, в то время как клетки других органов его не задерживают. К органам-мишеням для эстрогенов относят прежде всего половые органы, яичник, а также молочную железу.

На половые органы эстрогены действуют в зависимости от дозы. Так, малые и средние дозы оказывают стимулирующее влияние на развитие яичников и созревание фолликулов, большие – подавляют овуляцию, очень большие – вызывают атрофические процессы в яичниках.

На миометрий влияют все три эстрогенных гормона, хотя и в разной степени, вызывая гипертрофию и гиперплазию мышечных волокон, а также повышая мышечный тонус в результате действия на обмен веществ в мышце матки (Moawad, 1971).

Под влиянием эстрогенов в миометрий происходит усиленный синтез актомиозина, увеличивается число митозов в мышечных клетках. Гипертрофия мышечных волокон приводит к увеличению размеров и массы матки. Однако большие и длительно вводимые дозы эстрогенных гормонов могут привести к возникновению миом.

Эстрогены также вызывают гипертрофию и гиперплазию эндометрия. Большие дозы оказывают пролиферативное влияние, вследствие чего происходит усиленный рост и быстрое размножение клеток, увеличиваются в размерах и железы эндометрия.

Эстрогенные гормоны усиливают кровенаполнение матки: в сосудах происходит стимуляция секреции серотонина и гистамина, которые повышают проницаемость капилляров для воды. Эстрогены стимулируют секрецию слизи железами шейки матки.

Очень сильно выражено влияние эстрогенов на влагалище – они способствуют развитию влагалища, увеличивается тургор его ткани. Под влиянием эстрогенов происходят процессы размножения и дифференциации влагалищного эпителия.

На яичник эстрогены могут оказывать влияние как непосредственно, так и опосредованно, через гипофиз. Прямое действие их на яичник особенно демонстративно в том возрасте, когда гонадотропная функция гипофиза мало выражена или отсутствует. В этом случае небольшие количества эстрогенов стимулируют развитие фолликулов. Опосредованно эстрогены влияют на яичник через действие на гипофиз, также являющийся органом-мишенью. Небольшие дозы эстрогенов стимулируют секрецию ФСГ, большие – блокируют его. Подавляя продукцию ФСГ, определенное количество эстрогенов стимулирует секрецию ЛГ. В то же самое время большое количество эстрогенов тормозит секрецию ЛТГ.

Эстрогены стимулируют рост и развитие всей системы протоков молочных желез, рост и пигментацию сосков и околососковых кружков.

Роль эстрогенов в организме не ограничивается их действием на органы-мишени, они влияют на обмен веществ, например на углеводный обмен: под их воздействием увеличивается содержание глюкозы, гликогена, а также креатинина и фосфора в крови и мышцах, они способствуют накоплению макроэргических соединений в мышечной ткани. Эстрогены стимулируют синтез жирных кислот, снижают содержание холестерина и фосфолипидов в печени.

Выражено действие эстрогенов и на минеральный обмен: они задерживают натрий и внеклеточную воду в тканях. Эстрогены способствуют отложению кальция, стимулируя остеогенез, и снижают выделение кальция из организма. Поэтому при избытке эстрогенов ускоряется окостенение эпифизарных хрящей, что следует учитывать при назначении эстрогенных препаратов в детском и юношеском возрасте (Ш. Милку, 1972).

Эстрогенные гормоны увеличивают содержание железа и меди в крови: концентрация этих веществ в крови женщин репродуктивного возраста всегда выше, чем у девочек или женщин  в  менопаузе.

С. И. Рябов (1963, 1974), изучая влияние эстрогенов на кроветворение, установил, что тромбоцитопения наблюдается во время менструации, а также при дисфункциональных маточных кровотечениях. По его мнению, эстрогены угнетают костномозговое кроветворение, наиболее сильно – тромбоцитопоэз. Поэтому нормальное количество тромбоцитов для женщин автор считает 177 000, тогда как для мужчин – 194000.

Выражено действие эстрогенов и на систему свертывания крови, а также на кровяное давление. Сведения о влиянии эстрогенов на систему свертывания крови и фибринолиз человека противоречивы, что, вероятно, связано с различным эндогенным эндокринным фоном у обследуемых женщин.

На половые органы эстрогены оказывают свое действие только при наличии в организме фолиевой кислоты.

Гестагены

Основным гестагенным гормоном, образующимся в яичнике женщины, следует признать прогестерон, существующий в виде двух изомеров – а-  и  р-прогестерона. Хотя кроме прогестерона в яичнике синтезируются еще три гестагена – 17а-оксипрогестерон, Д4-прегненол–20а-он-3 и Д4-прегненол–20 (3-он-3), количество этих гормонов в организме невелико.

Главное место образования гестагенов в яичнике – лютеиновые клетки желтого тела, а также лютеинизирующиеся клетки гранулезы и теки фолликулов.

Стандартным гестагенным гормоном признан прогестерон, 1 мг которого считается единицей действия гормона желтого тела. Прогестерон оказывает особенно выраженное действие на те же органы-мишени, что и эстрогенные гормоны.

Большинство реакций органов-мишеней на прогестерон осуществляется только после предварительного влияния на них эстрогенных гормонов.

Прогестерон регулирует возможность зачатия. Он -способствует сохранению жизнеспособности оплодотворенного яйца при продвижении его к полости матки для имплантации. В этом аспекте весьма важным является действие прогестерона на маточные трубы (яйцеводы). Он подавляет перистальтику труб и вызывает секреторные изменения эпителия. Позднее прогестерон стимулирует образование децидуальной ткани в месте имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Гестагены яичника необходимы для развития беременности в течение первых 3 мес. В последующем, после формирования плаценты, функция образования гестагенов переходит к ней.

Гестагены подавляют спонтанную сократительную активность миометрия матки как небеременной, так и беременной. Вместе с эстрогенами гестагены снижают чувствительность матки беременной к воздействию окситоцина, а также адреналина, тем самым препятствуя преждевременному наступлению родовой деятельности.

На эндометрий действие гестагенов осуществляется только после предварительной стимуляции его эстрогенами. Это следует всегда иметь в виду при назначении гормональной терапии, в частности при генитальном инфантилизме. После пролиферации, вызванной эстрогенами, прогестерон стимулирует секреторные изменения эндометрия. Эпителий, выстилающий полость матки, растет, поверхность его становится складчатой. Железы эндометрия также растут, становятся извитыми и выделяют слизистый секрет. Под влиянием гестагенов в клетках эндометрия происходит накопление гликогена, что, очевидно, является способом утилизации энергии, увеличивается размер ядер и повышается активность ряда ферментов.

Прогестерон вызывает гистологически выраженную секреторную активность, подготовляющую нидацию оплодотворенного  яйца.

На влагалище и шейку матки гестагены оказывают весьма специфическое влияние, которое также проявляется после предварительной эстрогенной стимуляции. Так, после размножения и дифференциации влагалищного эпителия, вызванного эстрогенными гормонами, под действием прогестерона наступает десквамация эпителия; секреция и вязкость слизи, образуемой железами шейки матки, резко уменьшается.

На яичник гестатенные гормоны влияют в основном опосредованно, через гипофиз. Однако прямое действие прогестерона на яичник также нельзя отрицать – этот гормон изменяет чувствительность его к гонадотропным гормонам гипофиза.

На гипофиз гестагены влияют в зависимости от примененной дозы – небольшие количества стимулируют секрецию ФСГ и ЛГ, а большие блокируют образование обоих гормонов, т. е. препятствуют созреванию фолликула и овуляции. Отсутствие овуляции во время беременности вызывается, очевидно, большим количеством прогестерона, циркулирующим в крови, которое тормозит выделение гонадотропных гормонов.

То, что значительные дозы прогестерона подавляют циклическую секрецию гонадотропных гормонов и препятствуют наступлению овуляции, использовано при создании гормональных контрацептивных препаратов.

На молочную железу гестагены действуют вместе с эстрогенами; это проявляется в развитии альвеолярной системы, точнее – железистой ткани альвеол. Большое количество эстрогенов и гестагенов подавляет лактацию при беременности, однако в этом случае основная роль принадлежит эстрогенам. Большие дозы прогестерона могут вызвать секреторный эффект (появление молозива), хотя, очевидно, действие его опосредовано через гипофиз.

Гестагены, как и эстрогены, оказывают влияние на обмен веществ. Так, небольшие дозы прогестерона тормозят выделение натрия, хлора и воды, усиливают экскрецию ионов калия. Однако большие дозы прогестерона увеличивают диурез.

Этот гормон оказывает влияние на белковый обмен: уменьшает содержание аминного азота плазмы крови и увеличивает экскрецию аминокислот, проявляя катаболическое действие.

Гестагены усиливают отделение желудочного сока и тормозят желчеотделение. Прогестерон действует на центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе, оказывая легкий гипертермический эффект, который можно легко установить, измеряя базальную температуру на протяжении менструального цикла.

Прогестерон влияет и на свертывающую систему крови: введение этого гормона способствует увеличению протромбинового индекса, укорочению времени свертывания крови на 16–38% (П. В. Сергеев и со-авт., 1974). Однако действие гестагенов зависит от фазы менструального цикла, а значит, от соотношения эндогенных стероидных гормонов в организме.

Андрогены

Местом образования андрогенов в яичнике следует считать интерстициальные клетки и внутреннюю теку фолликулов и строму. Однако кроме яичников андрогены образуются и в ретикулярной зоне коры надпочечников.

Основными андрогенами яичников являются андростендион и де-гидроэпиандростерон. Тестостерон – наиболее активный андрогенный гормон, в небольших количествах может присутствовать в крови, образуясь в результате метаболизма андрогенов (Horton, Tait, 1966).

Этот гормон может продуцироваться поликистозно измененными яичниками и при вирилизирующих опухолях яичников – арренобластомах, дисгерминомах и др. (Н. Т. Старкова, 1973).

Кроме перечисленных андрогенных гормонов, с мочой женщин выделяются андростерон и эпиандростерон, которые образуются в результате метаболизма андростендиона.

За единицу биологической активности андрогенов принята активность 100 мкг андростерона, которая эквивалентна 15 мкг тестостерона.

Роль андрогенов, образуемых в организме здоровой женщины, в генеративной функции далеко не выяснена и значительно меньшая, чем эстрогенов и гестагенов. Однако нарушения, связанные с изменением продукции или обмена андрогенов, приводят к патологии менструального цикла и репродуктивной способности женщины.

Андрогены оказывают выраженное влияние на женские половые органы, и действие их, как и других половых гормонов, во многом зависит от дозы.

На миометрий андрогены воздействуют, вызывая увеличение массы матки и утолщение ее мышечных волокон. Кровоснабжение мышцы матки при введении андрогенов изменяется: отмечается спазм капилляров, что важно для клинического применения андрогенных препаратов в случаях фибромиоматоза с обильными кровотечениями.

На эндометрий андрогены так же, как прогестерон, влияют лишь после предварительной эстрогенной стимуляции. В этом случае эффект андрогенов такой же, как гестагенов; они вызывают секреторные преобразования эндометрия. Однако большие дозы гормонов приводят к фиброзу миометрия и кистозно-железистой гиперплазии.

Андрогены, подобно гестагенам, после предварительной эстрогенной стимуляции также вызывают десквамацию эпителия влагалища, однако не столь выраженную. При одновременном введении с эстрогенами андрогены предотвращают пролиферативные изменения эпителия.

При отсутствии эстрогенов в организме женщины введение больших доз андрогенов вызывает пролиферацию атрофического эпителия. Однако этого никогда не происходит при правильном терапевтическом назначении препаратов мужских половых гормонов.

Длительное применение андрогенов вызывает гипертрофию клитора и больших половых губ, а также атрофию малых половых губ.

На яичники андрогены могут действовать как непосредственно, так и изменяя уровень секреции гонадотропных гормонов гипофиза. Введение больших доз андрогенов уменьшает размеры яичников, в то время как малые дозы  оказывают стимулирующий эффект.

Андрогены оказывают влияние на молочную железу, тормозя секрецию молока у кормящих женщин. Очевидно, этот процесс также опосредован через гипофизарные гонадотропные гормоны.

Андрогены принимают участие в регуляции белкового, жирового и водного обмена. Особенно заметна роль андрогенов в регуляции синтеза белка: под их влиянием  происходит задержка  азота в организме, значительно увеличивается количество мышечной ткани, а также масса некоторых внутренних органов (анаболический эффект). Это свойство андрогенов широко используется в клинике и служит основой для создания гормонов-анаболитиков, являющихся производными андрогенов. Эти препараты применяются при заболеваниях, сопровождающихся отрицательным азотистым балансом.

Длительное введение андрогенов приводит к накоплению в организме фосфора, серы, натрия, кальция и воды. Под влиянием андрогенов наступает повышение липидов в крови. Андрогенные гормоны, вводимые в организм женщины в больших дозах, вызывают явления вирилизации: рост волос на лице и теле, чрезмерное развитие хрящей гортани с огрубением голоса, распределение жировой клетчатки по мужскому типу.

Антагонизм и синергизм в действии половых стероидных гормонов

В действии на органы-мишени и на некоторые процессы в организме человека половые гормоны могут быть то антагонистами, то синергистами. Во многом это зависит от применяемых доз. Кроме того, действие гестагенов и андрогенов часто проявляется только после предварительной эстрогенной стимуляции. В некоторых случаях синергизм может усиливаться или ослабляться в зависимости от способа применения гормонов – одновременного или последовательного.

Между эстрогенами и гестагенами существует синергизм при влиянии на эндометрий и молочную железу, если на последние предварительно воздействовали эстрогенами. При одновременном применении гормонов синергизм выражен значительно меньше, но все же имеется – при введении эстрогенов и гестагенов в соотношении 1:5, 1:6, 1 : 10 (П. Чамов, 1973).

На эндометрий и эпителий влагалища эстрогены и гестагены влияют как антагонисты: пролиферация, вызванная эстрогенами, подавляется введением прогестерона.

Эстрогены и андрогены могут действовать также и как антагонисты, и как синергисты. Андрогены, введенные одновременно с эстрогенами, предотвращают ороговение поверхностных слоев влагалищного эпителия. В отсутствие эстрогенов то же количество андрогенов вызывает пролиферацию эпителия влагалища.

Малые дозы тестостерона значительно усиливают влияние эстрогенов на матку и влагалище, а большие дозы, наоборот, уменьшают действие эстрогенов.

Биосинтез половых стероидных гормонов

В биосинтезе стероидных гормонов, образующихся в яичниках, много общего. Кроме того, в других эндокринных органах, продуцирующих половые стероиды (надпочечник, семенники, плацента), биосинтез стероидов имеет одни и те же этапы.

Этот общий путь биосинтеза стероидов включает последовательное образование холестерина и прегненолона. Последний считается основным веществом, из которого образуются гормоны яичника (Ryan, Smith, 1965; Ryan, 1969): ацетат – холестерин – 20-оксихолестерин – 20,22-дигидроксихолестерин – прегненолон.

На этапе превращения холестерина в прегненолон осуществляется действие лютеинизирующего гормона гипофиза (Ryan,  1969).

Дальнейший этап биосинтеза стероидов – превращение прегненолона в прогестерон, которое происходит под влиянием ферментов – ЗР-ол-дегидрогеназы и Д4-5-изомеразы. Этот процесс происходит преимущественно в микросомах клеток яичника, где наблюдается высокая активность этих ферментов. Пути биосинтеза стероидов представлены на следующей схеме (по Ryan, 1961, 1969).

Так как пути образования гестагенов, ангдрогенов и экстрогеноз тесно взаимосвязаны и представляют собой этапы общего процесса, преимущественное образование каждого из этих стероидов во многом зависит от локализации ферментов, катализирующих тот или иной процесс. Общность путей биосинтеза стероидов доказывает и тот факт, что в каждой железе, синтезирующей преимущественно тот или иной стероид, образуется небольшое количество и других стероидных гормонов.

Взаимосвязь и взаимопревращаемость половых стероидных гормонов находит свое подтверждение в клинике. Так, введение больших доз прогестерона в некоторых случаях может вызвать вирилизирующий эффект вследствие частичного превращения гестагенов в андрогены, в частности в тестостерон. При лечении рака молочной железы было обнаружено увеличение экскреции эстрогенов после длительных инъекций андрогенов (В. М. Дильман, 1974).

Метаболизм стероидных гормонов

Стероидные гормоны в свободном состоянии выделяются эндокринными железами в кровяное русло, где циркулируют как в свободном, так и в связанном с белком состоянии.

Связывание стероидов с протеинами защищает гормоны от быстрого выведения почками. Этот комплекс представляет собой неактивную часть гормонов (гормональное депо). Так, кортикостероиды, поступая в кровь, связываются специфическим ai-глобулином плазмы. Эстрогены абсорбируются альбуминами, а- и Р-глобулинами, а также липопротеидами. В связанном состоянии гормоны не проявляют физиологической активности, поэтому  можно полагать, что связывание гормона  регулирует поступление его из крови к эффекторным органам и выделение из организма, способствует длительному использованию гормона, В определенных условиях может происходить мобилизация гормоцов из белкового комплекса. Биологический эффект гормонов зависит от концентрации в крови свободных форм стероидов.

Центральная роль в метаболизме стероидов принадлежит печени. В ней происходит инактивация гормонов, связанная с их метаболизмом, а также связь стероидов с глюкуроновой, серной и в меньшей степени с фосфорной кислотой (Song и соавт., 1969).

Эстрогены, синтезируемые в яичнике, подвергаются метаболизму, причем образуются стероидные вещества, обладающие слабой эстрогенной активностью. Из крови эстрогены поступают в печень, оттуда в желчь, затем в кишечник и почки. Попадая в кишечник, часть эстрогенов всасывается и снова поступает в печень (энтерогепатический кругооборот), другая часть достигает тканей организма, затем поступает в почки и выводится с мочой (около 67–70% эстрогенов). Эстрогены инактивируются, превращаясь в менее активные соединения, а также соединяясь в печени с серной и глюкуроновой кислотами. Через кишечник выводится около 10% эстрогенов, а остальная часть – через кожу и легкие.

Содержание прогестерона в крови низкое, так как этот гормон стремительно дифундирует из крови, но продолжительно сохраняется в жировой клетчатке. Прогестерон инактивируется за счет окислительных и главным образом восстановительных реакций. В его превращении в организме основная роль принадлежит восстановлению кольца А, катализируемое редуктазами, обнаруженными в печени. Второй путь восстановления прогестерона идет с образованием 20а- и 20(3-оксипро-гестерона с помощью ферментов 20-дегидрогеназ, присутствующих в печени, а также в меньшем количестве в жировой ткани и эритроцитах (Е. А. Загорская, 1975).

Конечным этапом превращения прогестерона в организме является конъюгирование его метаболитов с глюкуроновой и серной кислотами.

Главными метаболитами прогестерона являются гормонально неактивные прегнандиол и прегнантриол, причем установлено, что организм женщины выделяет с мочой около 10–20% введенного прогестерона в форме прегнандиола. Очевидно, соотношение между эндогенным прогестероном и прегнандиолом такое же, поэтому по экскреции прегнандиола можно судить о функции желтого тела.

В результате метаболизма андрогенов в организме образуется ряд стероидов, как обладающих гормональной активностью, так и неактивных. К ним относятся андростерон, эпиандростерон, этиохоланолон.

В настоящее время известно около 30 стероидных соединений, относящихся к 17-кетостероидам (17-КС). Однако эти вещества являются не только производными андрогенов, но и кортикостероидов, синтезирующихся в коре надпочечников. Поэтому по количеству 17-КС в моче можно судить о функции надпочечника женщины. Определяя фракционный состав 17-КС, можно отдифференцировать яичниковые и надпочечниковые стероиды.