Рак и предраковые состояния тела матки

Из злокачественных новообразований матки наиболее часто встречается рак эндометрия, который занимает 2-е место среди других локализаций рака женских гениталий, он наблюдается преимущественно в возрасте 50–60 лет.

Рак тела матки относится к гормонозависимым опухолям, выделено два основных патогенетических варианта его  (Я. В. Бохман, 1976).

При первом варианте (60–70% наблюдений) на фоне предраковых заболеваний (железистая гиперплазия эндометрия, полипоз, аденоматоз) у женщин с выраженными нарушениями овуляции, жирового и углеводного обмена (гиперэстрогения, ожирение, сахарный диабет), при сопутствующем гипертензивном синдроме развивается высокодифференцированный железистый рак, который часто сочетается с гиперплазией миометрия, феминизирующими опухолями яичников и синдромом Штейна–Левенталя. Прогноз относительно благоприятный.

При втором варианте (30–40%) на фоне атрофии эндометрия в сочетании с фиброзом яичников, при отсутствии эндокринных и обменных нарушений происходит развитие низкодифференцированного железисто-солидного и солидного рака. Этот вариант главным образом развивается у больных в менопаузе. Прогноз менее благоприятен.

Предраковые состояния тела матки

Очаговые пролифераты эндометрия в виде железистой гиперплазии, полипоза и аденоматоза относятся к предраковым состояниям. При условии воздействия экзо- и эндогенных канцерогенных факторов на их фоне образуется опухоль.

У менструирующих женщин предраковые состояния эндометрия проявляются чаще всего нарушением менструального цикла по типу мено- и метроррагий, кровянистыми выделениями и кровотечениями – в менопаузе.

При гинекологическом исследовании обычно не определяется каких-либо отклонений от обычных анатомических соотношений; иногда при аденоматозе отмечается некоторое увеличение тела матки преимущественно в передне-заднем размере и уплотнение ее стенок.

Дифференциальная диагностика предраковых состояний тела матки осуществляется с помощью цитологического исследования мазков из полости матки (аспирация с помощью шприца Брауна), гистерографии и гистологического исследования соскоба из полости матки (М. Т. Куница, 1966).

При цитологическом исследовании мазка из полости матки в случаях гиперплазии и аденоматоза эндометрия на протяжении всего менструального цикла и в менопаузе определяются изолированные эндометриальные клетки и группы их. При этом отмечаются значительные колебания в величине клеток и различные изменения в ядрах. Ядра часто гиперхромны, иногда увеличены вплоть до гигантских размеров. Встречаются клетки с двумя ядрами и атипичные митозы.

При полипозе эндометрия определяется множество изолированных клеток и групп клеток со значительным полиморфизмом. Однако изменения клеточного ядра незначительны и не так разнообразны, как при раке эндометрия.

Присоединившийся воспалительный процесс на фоне предраковых состояний эндометрия способствует значительным отклонениям в клеточной структуре, что затрудняет диагноз. В таких случаях необходимо выполнить гистерографию и гистологическое исследование целенаправленно произведенного соскоба.

При гистерографии (под контролем в 2 проекциях – передне-задней и боковой) при введении 2–4 мл йодолипола или диодона у женщин с гиперплазией и аденоматозом на снимках определяется неровная поверхность слизистой оболочки, края контрастной тени бывают зубчатыми, изъеденными, а сама тень – неоднородной. При полипозе эндометрия можно определить величину полипа и его локализацию. В некоторых случаях удается установить наличие солитарного полипа или нескольких опухолей.

Морфологическую характеристику предраковых состояний эндометрия определяют в результате гистологического исследования. Железистой и железисто-кистозной гиперплазии эндометрия свойственны утолщение слизистой оболочки, часто с полипозными разрастаниями, увеличение количества резко извитых и расширенных желез. Полипы покрыты однослойным железистым эпителием, содержат расширенные полости, строма эндометрия отечна. При аденоматозе эпителий желез бывает многорядным и образует сосочковые разрастания, изменения носят преимущественно очаговый характер. Аденоматоз часто сочетается с железистой  гиперплазией эндометрия.

Лечение при предраковых состояниях эндометрия следует начинать с выскабливания всех стенок полости матки.

Гистологическое подтверждение гиперпластического процесса в эндометрии является основанием для проведения гормонотерапии. Гиперплазия  эндометрия  является  результатом    абсолютного  или  относительного гиперэкстрогенизма и недостаточности функции желтого тела. Поэтому применение прогестинов в лечении предопухолевых состояний эндометрия обоснованно. Опыт использования синтетических прогестинов и, в частности, оксипрогестерона капроната свидетельствует о хорошем эффекте прогестинотерапии у больных с железистой, железисто-полипозной, кистозной и аденоматозной гиперплазией эндометрия.

Выбор разовой и курсовой дозы оксипрогестерона капроната определяется возрастом больной, характером и степенью выраженности морфологических изменений в эндометрии. Так, у женщин детородного возраста при железистой гиперплазии эндометрия достаточным оказывается введение 1 мл 12,5% оксипрогестерона капроната 1 раз в месяц на 12-й или 14-й день менструального цикла; курс лечения продолжается 5–6 мес.

При гиперплазии эндометрия с полипозом, кистозного или адено-матозного характера в детородном возрасте дозу препарата следует увеличить: 1 или 2 мл 12,5% раствора вводят внутримышечно 2 раза в месяц (на 12-й и 19-й или 14-й и 21-й день менструального цикла в зависимости от продолжительности цикла). Женщинам в климактерический и менопаузальный период в зависимости от характера диспла-зии эндометрия вводят 1–2 мл 12,5% или 25% раствора оксипрогестерона капроната 1 или 2 раза в неделю в течение 5–6 мес, затем дозу постепенно снижают (на половину каждые 2 мес).

В результате лечения наступают секреторные, а затем и атрофические изменения желез. У женщин репродуктивного возраста восстанавливается нормальный менструальный цикл, а в климактерический и менопаузальный период отмечено прекращение кровотечений. В некоторых случаях, преимущественно в менопаузе, возможно использование андрогенов.

Лечение предраковых состояний эндометрия является одним из важных мероприятий в профилактике рака тела матки. При этом следует учитывать, что риск перехода гиперпластических процессов эндометрия в рак возрастает у женщин, страдающих ожирением и сахарным диабетом. Поэтому предупреждение и лечение этих заболеваний также играют немаловажную роль в патогенетической профилактике рака тела матки.

Патологическая анатомия, гистология и особенности метастазирования рака тела матки

Рак эндометрия чаще имеет вид экзофитной опухоли, эндофитная и язвенно-инфильтративная формы ее встречаются реже. Локализуется он преимущественно у дна; при распространении процесс поражает стенки матки, иногда переходит на цервикальный канал.

По гистологическому строению различаются следующие формы опухоли: злокачественная аденома, железистый рак высокой, средней и низкой степени зрелости и аденоакантома.

Высокодифференцированный зрелый железистый и железисто-папиллярный рак морфологически характеризуется тем, что железы и покрывающий их эпителий при наличии признаков атипии, характерной для злокачественного роста, несколько напоминает эндометрий в стадии пролиферации. В большинстве случаев опухоль такого типа незначительно инфильтрует миометрий.

Средней степени зрелости железистый рак (железисто-солидный) гистологически характеризуется сочетанием участков железистого зрелого и низкодифференцированного рака. Степень инфильтрации миометрия обычно глубокая.

Низкой степени зрелости железистый рак (солидный) гистологически характеризуется полной утратой железистого строения. В некоторых случаях потеря дифференцировки настолько выражена, что раковые клетки почти не имеют цитоплазмы, обретают веретенообразную форму саркоматозных клеток. Эта форма опухоли сопровождается глубоким изъязвлением, некрозом, прорастанием в миометрий.

Аденоакантома (аденоканкроид) – железистый рак с образованием участков псевдоплоскоклеточного ороговевающего и неороговевающего рака, по-видимому, является результатом атипичной метаплазии железистого эпителия в процессе малигнкзации при воздействии различных гормональных факторов.

Встречаются комбинации различных гистологических форм (диморфный или триморфный рак) и опухоли сложной структуры (карциносаркома).

Изучение зависимости степени дифференцировки опухоли и характера эндокринно-обменных нарушений указывает на их взаимодействие.

Так, у больных с нарушениями овуляции и метаболизма жиров и углеводов опухоль сохраняет высокую степень дифференцировки и не утрачивает ряд признаков, характерных для исходного эпителия.

В тех наблюдениях, когда эндокринно-обменные нарушения не выявляются, прогрессирование опухоли сопровождается снижением степени дифференцировки, возникают опухоли средней и низкой степени зрелости.

Метастазирование рака тела матки главным образом происходит лимфогенным путем с поражением лимфатических узлов наружной подвздошной, общей подвздошной и аортальной групп. Поражение паховых и надключичных лимфатических узлов наблюдается лишь в запущенных стадиях. Поражение тех или иных лимфатических групп узлов обусловливается локализацией опухоли: чем ближе опухоль к цервикальному каналу, тем чаще поражаются более низкие группы узлов. Частота поражения метастазами лимфоузлов преимущественно обусловлена стадией процесса, морфологическим строением опухоли, степенью ее дифференцировки, гормональным статусом и состоянием жирового и углеводного обмена.

По мере роста и развития первичной опухоли увеличивается частота регионарных метастазов. При начальных стадиях лимфогенные метастазы наблюдаются в 14–18%, при терминальных – в 65–70% случаев. Гематогенное метастазирование (в легкие, печень, мозг, кости) наблюдается у 10% больных. Лимфо-гематогенные и имплантационные метастазы наблюдаются в стенке влагалища. Метастазируют чаще опухоли с низкой дифференцировкой в случаях глубокого прорастания в миометрий у больных без выраженных нарушений овуляции и метаболизма жиров и углеводов.

Возникновение метастазов предопределяет неблагоприятное клиническое течение заболевания.

Клиническая картина и симптоматология рака тела матки

Наиболее ранний симптом – жидкие водянистые бели (лимфорея); позже выделения имеют характер мясных помоев с ихорозным запахом. Основным симптомом являются кровянистые выделения в менопаузальный период. Наличие схваткообразной боли связано в ранней стадии со скоплением выделений в полости матки или с присоединением инфекции; в поздней стадии ноющая, тупая боль обусловлена вовлечением в процесс серозного покрова матки, смежных органов или сдавленней нервных сплетений параметральным инфильтратом. При прорастании опухоли в прямую или сигмовидную кишку отмечается копростаз, слизь и кровь в кале; при поражении мочевого пузыря – гематурия, сдавление мочеточников, гидронефроз, атрофия почки и уремия.

Диагностика рака тела матки

Общность симптомов при доброкачественных (подслизистая миома), предопухолевых (железистая гиперплазия, аденоматоз) и злокачественных (рак) заболеваниях матки определяет необходимость дифференциальной диагностики. Для этого применяются цитологические исследования аспиратов из полости матки, гистероскопия, цервикогистерография и гистологическое исследование материала целенаправленного соскоба.

Цитологически дифференцировать предрак и рак эндометрия трудно. Однако опытные цитологи на основании ряда соответствующих признаков в 80–84% делают правильные заключения.

Клетки при раке эндометрия выделяются изолированно или группами различных размеров. Карциномные клетки крупнее нормальных, имеют круглую, овальную, цилиндрическую или неправильную форму. Протоплазма базофильна, скудна, иногда отсутствует, часто обнаруживаются голые ядра. Ядра клеток круглые, овальные, неправильной формы, но всегда с четкой границей, часто гиперхромные. Ядрышки могут быть гипертрофированными, встречаются ядра с несколькими ядрышками. Цитоплазма часто содержит вакуоли. Клетки дифференцированного рака эндометрия трудно отличить от клеток неизмененного эндометрия. Затрудняют цитологическую диагностику и элементы, характерные для воспалительного процесса.
В целях диагностики чаще используют метод гистерографии.

Рак эндометрия имеет определенную гистерографическую семиотику, по которой различают локализованную, диффузную и маточно-шеечную формы.

При локализованной форме с экзофитным ростом на рентгенограмме определяется локализованный выступ с неровной поверхностью; в наблюдениях с распадом разрастаний и образованием язвы определяется  дефект наполнения  с изъеденными очертаниями.

При диффузной форме с инфильтрацией всего эндометрия на рентгенограмме контрастная тень полости матки неоднородна, имеет вид ячеистой структуры, емкость полости матки увеличена.

Маточно-шеечная форма рака эндометрия на рентгенограмме определяется широким изъязвлением контуров боковых краев полости матки, мешкообразным расширением цервикального канала, наличием дефектов наполнения и свищевых ходов.

Гистерография позволяет определить локализацию, степень распространения, а иногда и характер опухолевого процесса. Проведение гистерографии с пневмопельвиографией – оптимальный метод в распознавании глубины прорастания раковой опухоли в миометрий и диагностике сопутствующих раку заболеваний матки и придатков. Лимфография дает объективную информацию об анатомической зоне лимфогенного метастазирования.

Диагностическое исследование проводится в следующей последовательности: цитологическое исследование, гистерография, пневмопельвеография, прицельная биопсия, лимфография. Информация, полученная при комплексном обследовании больной, позволяет определить характер патологического процесса и степень его распространенности, условная характеристика которых отражена в ряде классификаций.

Лечение рака тела матки

Метод лечения рака тела матки выбирается в соответствии с характером и степенью распространения патологического процесса, определенных по системе TNM с учетом общего состояния больной и патогенетического варианта (I и II, по классификации Я. В. Бохмана). Применяются методы хирургического, комбинированного, сочетанно-лучевого и гормонального лечения.

Хирургический метод используют преимущественно при очаговом экзофитном росте высокодифференцированной опухоли с локализацией в области дна матки, без глубокой инвазии, при отсутствии метастазов в лимфатических узлах, при I патогенетическом варианте (нарушение гормонального баланса, жирового и углеводного обменов).

Объем хирургического вмешательства предопределен степенью распространения первичного очага и характером метастазирования. Наиболее целесообразной признана операция Вертгейма–Губарева.

Если в результате гистологического исследования тканей удаленной матки, придатков, регионарных лимфоузлов с клетчаткой подтверждается высокая степень дифференцировки опухоли, отсутствие глубокой инвазии миометрия и отсутствие метастазов в лимфоузлах, то проведенное чисто хирургическое лечение считается радикальным. Когда в связи с интеркуррентными заболеваниями или техническими трудностями не проведена пангистерэктомия с регионарной лимфаден-эктомией и выполнена простая экстирпация матки, в послеоперационный период показана лучевая и гормональная терапия, за исключением случаев начального рака.

Комбинированное лечение (операция и лучевая терапия; операция и гормонотерапия; операция, лучевая и гормонотерапия) проводится преимущественно в наблюдениях со II патогенетическим вариантом (отсутствие нарушений гормонального баланса, углеводного и жирового обмена), с низкодифференцированной опухолью, а также при I патогенетическом варианте с выраженным диффузным поражением матки, при глубокой инвазии миометрия, переходе процесса на шейку матки, наличии метастазов в регионарных лимфоузлах. Наиболее целесообразными являются операция Вертгейма–Губарева и послеоперационный курс дистанционной гамма-терапии (суммарная доза на точку В 3500–4000 рад). Тем больным, у которых выявлен переход процесса на шейку матки или во время операции не удалена верхняя треть влагалища, дополнительно назначают эндовагинальную кюри-терапию (2 аппликации радиоактивных препаратов: 25–30 ммоль радия на 45 ч*х интервалами между аппликациями 5 дней).

В наблюдениях с выраженным распространением процесса, с переходом его на шейку матки, верхнюю треть влагалища, и проксимальным параметральным вариантом (Т2, ТЗ) показано комбинированное лечение с предоперационным курсом лучевой терапии по методике интенсивного концентрационного облучения в течение 5–6 дней на подвижных гамма-установках в дозе 3000 рад (разовая доза 500– 600 рад)   и  последующей  операцией,  которую  выполняют через день после окончания лучевой терапии. В тех случаях, где гистологическим исследованием доказано наличие метастазов в лимфоузлах (Nx+), в послеоперационный  период проводят дополнительную дистанционную гамма-терапию в дозе 1500–2000 рад на соответствующую зону.

В наблюдениях с I патогенетическим вариантом, когда по степени распространенности процесса нельзя ограничиться одним хирургическим вмешательством (Tib, T2, ТЗ, Nx+, N1, N2), а интеркуррентные заболевания или нарушение кроветворной функции не позволяют провести полный курс лучевой терапии, в послеоперационный период проводят прогестинотерапию (7 г оксипрогестерона капроната – по 250 мг ежедневно). Последняя рекомендуется также в процессе комбинированного или сочетанного лучевого лечения как повышающая эффект актинотерапии.

Гормонотерапия может быть методом выбора в наблюдениях с противопоказаниями к хирургическому и лучевому лечению: 12,5% раствор оксипрогестерона капроната – по 250 мг внутримышечно ежедневно в течение 4 мес; в последующие 4 мес – по 250 мг через день и по 500 мг 1 раз в неделю на протяжении всей последующей жизни больной.

Изучение гистоструктурных изменений опухоли эндометрия в процессе прогестинотерапии свидетельствует о том, что проводимое лечение обусловливает снижение пролиферативной активности, повышение морфологической и функциональной дифференцировки, секреторное истощение и атрофические дегенеративные изменения, заканчивающиеся некрозом и отторжением опухоли или ее участков. Наиболее выраженный эффект прогестинотерапии наблюдается у больных с нарушениями углеводного и жирового обмена, при высокодифференцированных и зрелых формах железистого рака эндометрия и выраженной гиперэстрогенемии.

При сочетанной лучевой терапии внутриполостное облучение матки сочетается с наружным дистанционным облучением. Наиболее эффективная методика внутриполостной гамма-терапии – тампонада кобальтовыми «бусами» (М. Т. Куница, 1972). Применяются шаровидные источники 60Со диаметром 6–7 мм, активность каждого – 8 ммоль радия. Количество «бус» колеблется от 6 до 12. Для равномерности дозного поля на поверхности эндометрия активные бусы чередуются с неактивными того же диаметра. Таким образом, суммарная курсовая доза составляет на глубине 1 см 18 000–19 000 рад; на глубине 2 см – 4000–9000 рад, что соответствует дозе в области точки А – 5000– 8000 рад, точки В – 1700–2000 рад. При дистанционном облучении необходимо учитывать возможность поражения паховых лимфатических узлов и включать их в поле облучения. Суммарная доза на точку В наружного облучения должна достигать 3000–3500 рад.

Основной принцип этого метода – соблюдение условий, в результате которых достигается гомогенное воздействие лучистой энергии на первичный опухолевый очаг и зоны регионарного метастазирования при обязательном соблюдении ритмичности в лечении. Анализ результатов хирургического, комбинированного и сочетанного лучевого лечения рака тела матки свидетельствует о том, что только немногим более 60% больных живут 5 и более лет, не менее 30% лечившихся умирают от рецидивов и метастазов. Наиболее благоприятные отдаленные результаты лечения в наблюдениях с I патогенетическим вариантом, очаговым экзофитным ростом высокодифференцированной опухоли, без глубокой инвазии миометрия, при отсутствии метастазов (пятилетнее выживание 85–90%). Наиболее неблагоприятное клиническое течение и прогноз – у больных с наличием метастазов, у которых даже применение расширенных операций в сочетании с лучевой терапией не позволяет добиться излечения даже в 50% случаев.

Рецидивы рака тела матки после сочетанной лучевой терапии, по данным различных авторов, наблюдаются от 0,5 до 2% в различные сроки (от нескольких месяцев до 10–12 лет) после лечения. Своевременная диагностика рецидивов возможна лишь в процессе регулярного диспансерного обследования больных этой группы. Симптомы рецидива (кровянистые и слизистые выделения) отмечаются очень редко, так как в большей части случаев после лучевой терапии образуется стеноз цервикального канала или рубец, которым слепо заканчивается влагалище. При тщательном опросе больная отмечает тупые боли в области крестца, поясницы, внизу живота.

Клинически определяется увеличение и размягчение матки. При цитологическом исследовании содержимого матки и гистологическом исследовании материала, полученного при выскабливании полости матки, среди слизи и некротической ткани обнаруживаются группы раковых клеток. Наиболее радикальным методом лечения рецидивов рака тела матки является хирургический метод: расширенная пангистерэктомия или, если по техническим причинам ее выполнить невозможно, простая экстирпация матки с придатками. После операции рекомендуется прогестинотерапия и дистанционная лучевая терапия мощными источниками излучения. Повторные курсы сочетанной лучевой терапии малоэффективны.