Гормональные методы контрацепции
Еще в первой половине нашего века было установлено, что препараты эстрогенов и гормона желтого тела оказывают противозачаточный эффект у экспериментальных животных. Так, Наberland в 1921 г. вызывал временное бесплодие у крыс путем имплантации им. желтого тела или ткани плаценты. Позднее было обнаружено, что эстрогены, вводимые ежедневно (0,05 мг этинил-эстрадиола), подавляют овуляцию у женщин (Lycon, 1943).
На 5-й Международной конференции по планированию рождаемости в 1954 году Pincus доложил о первых клинических наблюдениях торможения овуляции посредством перорального введения гестагенов - производных 19-норстероидов. С этого времени было синтезировано большое количество гормональных препаратов, вызывающих при систематическом применении5 контрацептивный эффект. Особую роль сыграли наблюдения, показавшие, что совместное влияние эстрогенов и гестагенов имеет гораздо более сильный противозачаточный эффект, чем действие каждого из гормонов. Это позволило снизить количество препаратов, применяемых для контрацептивных целей.
Уже к 1966 г. число женщин, пользующихся гормональными противозачаточными препаратами, составляло во всем мире около 10 млн. и продолжало быстро расти. Это объясняется прежде всего большой надежностью гормональных методов контрацепции. Согласно материалам доклада научной группы ВОЗ, посвященного клиническим аспектам использования гормональных контрацептивов (1967 г.), эффективность применяемых в настоящее время препаратов, выраженная в количестве беременностей, не превышает 0,1 на 100 женщин в год, если препараты применяются ежедневно. Пропуск одной или большего количества таблеток увеличивает риск зачатия при любой схеме пользования контрацептивами, но этот риск значительно меньше, чем при таких же погрешностях в случае использования других противозачаточных средств (колпачки или презервативы).
В последние годы количество женщин, использующих гормональные контрацептивы, несколько уменьшилось, что можно связать как с выявлением большого числа осложнений, возникших в результате приема препаратов, так и с широким распространением внутриматочной контрацепции.
Однако и в настоящее время гормональный метод достаточно распространен. Так, по оценке Консультативного комитета по акушерству и гинекологии при Управлении США по контролю за качеством медикаментов, этими препаратами в 1969 году пользовалось 18,5 млн. женщин. В Советском Союзе гормональная контрацепция не приобрела столь широкого распространения, как в других странах.
В состав гормональных контрацептивов входят препараты, близкие по структуре к гормонам, синтезирующимся в яичнике,- эстрадиолу и прогестерону. В качестве гестагенного компонента чаще всего используют синтетические производные прогестерона - медроксипрогестерона ацетат, мег-эстрола ацетат, хлормадинона ацетат, дегидрогестерон - и производные андрогенов (нортестостерона) - норэтинодрел, норгестрел, линестренол, норэтистерон и др. (М. А. Петров-Маслаков и соавт., 1973). Эстрогенным компонентом являются производные эстрадиола - этинилэстрадиол, местранол.
Наиболее распространены следующие гормональные контрацептивы: ановлар (4 мг норэтистерона ацетата и 0,05 мг этинил-эстрадиола), антигест (5 мг 6-дегидро-16-метилен-17а-ацетокси-прогестерона и 0,1 мг местранола), волидан (4 мг мегэстрола и 0,05 мг этинилэстрадиола), гиновлар (3 мг норэтистерона ацетата и 0,05 мг этинилэстрадиола), коновид (5 мг норэтинодрела и 0,075 мг местранола), линдиол, или норациклин (5 мг линэстренола и 0,15 мг местранола), норлестрин (2,5 мг норэтинодрона ацетата и 0,05 мг этинилэстрадиола), овулен, или бисекурин (1 мг этинодиола диацетата и 0,1 мг местранола), овозис-тон (3 мг хлормадинона ацетата и 0,1 мг местранола), овостат (1 мг линэстренола и 0,05 мг этинилэстрадиола), орто-новум (2 мг норэтинодрона и 0,1 мг местранола), превизон, или инфе-кундин (2,5 мг норэтинодрела и 0,1 мг местранола), экслютон, или мегэстранол (5 мг мегэстрола ацетата и 0,1 мг местранола), эмовид (9,85 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола).
Существуют две схемы применения стероидов в качестве контрацептивных препаратов: совместное введение гестагена с эстрогеном и использование малых доз гестагена без эстрогена.
Каждая из этих схем имеет свои варианты. Так, первая предусматривает два варианта - комбинированное и последовательное применение препаратов. При комбинированном используют таблетки, состоящие из гестагена и эстрогена. Их принимают ежедневно с 5-го дня менструального цикла в течение 20-22 дней, а затем прием их возобновляется на 5-й день последующего цикла. При последовательном применении начиная с 5-го дня цикла в течение 15-16 дней принимают только эстроген, а затем на протяжении 5 дней - эстроген с гестагеном (секвенциальный метод).
Оба контрацептивных препарата, применяемых в Советском Союзе,- инфекундин и бисекурин - являются комбинированными, то есть в каждой таблетке содержится эстроген и гестаген. Прием таблеток начинают на 5-й день после менструации независимо от того, прекратилась она или нет. Затем ежедневно в течение 21 дня принимают по одной таблетке, по возможности в одно и то же время - вечером, после еды, что снижает частоту побочных явлений. Следующий курс необходимо начинать через 7 дней после прекращения предыдущего независимо от продолжительности менструации. Таким образом, начало курсов приходится на один и тот же день недели.
Менструация, точнее менструальноподобное кровотечение, наступает обычно через 2-4 дня после приема последней таблетки. Иногда кровотечения не бывает, однако это не свидетельствует о наступлении беременности. В таких случаях небходимо после семидневного перерыва возобновить курс. Если же кровотечение отсутствует в течение нескольких циклов, рекомендуют отменить препараты на 1-2 месяца.
При аккуратном ежедневном приеме препаратов контрацептивный эффект приближается к 100%, единственным исключением является первый цикл, когда в первые дни приема таблеток (из-за ранней овуляции) не исключается зачатие. В дальнейшем беременность может наступить практически только в случае пропуска приема таблеток. В последнем случае пропущенную таблетку следует принять на следующий день; желательно, чтобы перерыв между приемами не превышал 36 часов.
Комбинированное использование эстрогенов и гестагенов требует меньших доз, чем последовательная схема применения. Кроме того, по данным Mears (1970), эффективность последовательного метода несколько ниже.
Отдельно гестагенные препараты также применяют по различным схемам. Чаще всего используют гестагены пролонгированного действия. Их вводят внутримышечно один раз в месяц или даже в три месяца. По материалам 7-го Международного конгресса акушеров-гинекологов (1973 г.), этот метод контрацепции весьма перспективен, так как наряду с высокой эффективностью он хорошо переносим и дает минимальное количество побочных влияний. Кроме того, отмечен значительный контрацептивный эффект малых доз гестагенов, применяемых per os ежедневно (например, линэстренол по 0,5 мг) в течение 21 дня.
Однако применение пролонгированных гестагенных препаратов имеет и отрицательную сторону: после их приема овуляция восстанавливается только спустя несколько месяцев, то есть контрацептивный эффект не кончается через короткий срок,как при других методах контрацепции.
Имеются данные о том, что применение эстрогенов после полового сношения также оказывает противозачаточное действие. Так, Blue (1973) рекомендует для предупреждения беременности в первые 24 часа после полового сношения применять 50 мг диэтилстильбэстрола или 5 мг этинилэстрадиола. Прием этих препаратов следует продолжать в течение 5 дней. Использование больших доз эстрогенов на 20-25-й день менструального цикла также заметно снижает частоту наступления беременности.
Однако кроме побочных действий в виде тошноты, диспепсии и других выявлена тенденция к увеличению частоты наступления внематочной беременности, поэтому такой метод не может быть рекомендован для применения.
Отправной точкой для изучения механизма контрацептивного действия стероидов послужили данные Pincus (1965) о том, что эти вещества тормозят секрецию гипофизарных гормонов, вызывающих овуляцию. Противозачаточные стероиды действуют на гипоталамические центры, высвобождающие приводящий к овуляции нейрогуморальный стимулятор ЛГ. При этом эстрогенный компонент препаратов уменьшает экскрецию ФСГ-РФ, а также непосредственное выделение ФСГ гипофизом, а гестагенный - секрецию ЛГ-РФ и гипофизарного ЛГ (Г. В. Никитина, 1971; И. А. Мануйлова, 1971).
Подавление овуляции гормональными контрацептивными препаратами подтверждают факты о значительном снижении экскреции прегнандиола в лютеиновой фазе цикла, а также о характерном изменении базальной температуры, что свидетельствует о монофазных циклах (Г. В. Труевцева, 3. П. Соколова, 1967; С. М. Яковлева, 1970). Экспериментальные данные, полученные на крысах, также подтверждают наличие монофазных циклов после применения комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.
Вместе с тем, очевидно, подавление овуляции не является единственным механизмом, обусловливающим контрацептивное действие стероидов. Так, при пробной лапаротомии у 30% крыс, получавших экслютон, обнаружена овуляция (А. Н. Поскаленко, И. В. Томилина, 1970). Сходные данные получены и при обследовании женщин. Несмотря на стойкий противозачаточный эффект, у 20% из них овуляция происходила: наблюдалось высокое содержание в моче прегнандиола, свидетельствующее о наличии активных желтых тел в постовуляторной стадии цикла.
Имеются сведения о влиянии стероидных препаратов, особенно гестагенов, применяемых без эстрогенов, на характер цервикальной слизи. Так, Kesserii-Koos (1971), Foley и другие (1973) нашли, что изменения физико-химических свойств цервикальной слизи нарушают подвижность сперматозоидов и препятствуют проникновению их в матку.
Некоторые исследователи обнаружили у женщин, принимающих по 0,5 мг/сут хлормадинона ацетата, образование пробки в цервикальном канале, предупреждающей проникновение сперматозоидов в матку. Однако у части женщин, принимавших гестагены, в области дна матки были выявлены подвижные сперматозоиды.
Вероятно, в механизме контрацептивного действия стероидных препаратов играют роль оба фактора - и торможение овуляции, и изменение свойств цервикальной слизи, а может быть, и некоторые другие, еще не выясненные. Так, например, установлено существенное значение холинергических механизмов в контрацептивном эффекте гормональных препаратов. Центральные холинолитики (амизол) и антихолинэстеразные средства (нибуфин) усиливают противозачаточное влияние стероидов (А. Н. Поскаленко, В. В. Бойкова, 1972).
Как и все прочие гормональные препараты, стероидные противозачаточные средства оказывают весьма выраженное влияние на эндокринные органы, в первую очередь на систему гипоталамус - гипофиз - яичники. Сам механизм действия гормональных контрацептивов предусматривает изменение функции этой системы, поэтому важно выяснить скорость восстановления нормального гормонообразования и время возникновения овуляции после прекращения их приема.
В литературе имеется много данных об изменении ритма и длительности менструаций во время пользования контрацептивными препаратами. Так, Mears (1970) сообщает, что при приеме различных гормональных контрацептивов кровянистые мажущие выделения в период между менструациями наблюдались в 1,7-10% случаев, нерегулярные кровотечения - в 1,6-20%, аменорея - 0,5-5% случаев.
41,7% женщин, страдающих аменореей и галактореей, связывают этот синдром с применением стероидных препаратов. Более тяжелые нарушения отмечены у женщин, использующих этот метод контрацепции длительное время (более трех лет без перерыва).
Наибольшие изменения функции яичников (аменорея, кровянистые мажущие выделения, кровотечения) обнаружены при применении длительно действующих гестагенов. Это явилось причиной прекращения введения препаратов у половины пациентов. Sammour (1970), изучая гистологию эндометрия при ежемесячных инъекциях 150 мг гидроксипрогестерона, нашел в нем атрофические изменения ко второму году применения препарата.
При приеме больших доз гестагенов с эстрогенами у женщин отмечается тенденция к инволюции желез эндометрия и к стимуляции стромы. Это дало возможность предположить, что гипофункция эндометрия может играть роль в механизме контрацептивного эффекта.
Однако под действием эновида и овулена в обычных дозах, наоборот, установлено увеличение числа случаев нормализации размера матки, снижение частоты дисплазии и эндометрита, дис- и гиперменореи. Поэтому гестагены с эстрогенами (инфекундин) используют в терапии различных нарушений функции яичников (И. А. Мануйлова, 1971).
Немногочисленные работы свидетельствуют об отсутствии влияния контрацептивных препаратов, принимаемых женщиной в течение нескольких лет перед наступлением беременности, на развитие плода и новорожденного (Robinson, 1971). Однако эта проблема изучена еще недостаточно.
Хотя нет доказательств того, что у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, нарушается впоследствии процесс зачатия, а, наоборот, имеются данные об усилении способности к зачатию, отмена препаратов во многих случаях не ведет к полной нормализации функции яичников. Это в первую очередь проявляется расстройствами менструального цикла в виде аменореи или олигоменореи, длящихся несколько месяцев (Shearmann, Smith, 1972). Возможно, такие нарушения можно объяснить следовым торможением гипоталамо-гипофизарной области. Поэтому необходимо с особой осторожностью назначать гормональные контрацептивы женщинам с нерегулярными менструациями.
Дискуссионным является и вопрос о влиянии гормональных противозачаточных препаратов на функциональную активность надпочечников. Установлено, в частности, что гидроксипрогестерон в эксперименте на животных оказывал кортизолоподобное действие. О возможном нарушении функции надпочечников могут свидетельствовать расстройства кожной пигментации у некоторых женщин, использующих гормональные контрацептивы (возникновение хлоазм, пигментных пятен).
Daly и Elstein (1972) считают, что препараты, содержащие только гестагены, не изменяют гормональной функции коры надпочечников и не влияют на механизм гипоталамического их контроля, а комбинированные средства повышают уровень кортико-стероидов в крови.
Гормональная функция мозгового вещества надпочечников и функция вегетативной нервной системы, судя по метаболизму катехоламинов, у женщин, пользующихся стероидными контрацептивами, заметно не нарушаются.
У женщин, принимавших комбинированный контрацептивный препарат эновид, было отмечено повышенное содержание связанного с белком йода, что, вероятно, обусловлено индуцируемым эстрогенами увеличением количества тироксина, связанного с белком. При этом усиления накопления радиоактивного йода щитовидной железой не наблюдалось.
Прием гормональных препаратов, очевидно, не оказывает отрицательного действия на функцию поджелудочной железы: невыявлено ни изменений углеводного обмена, ни содержания инсулина в крови женщин, даже длительное время принимающих стероиды.
Таким образом, наибольшие нарушения возникают в деятельности системы гипоталамус - гипофиз - яичники. С изменением функции этих эндокринных органов, по-видимому, связано возникновение различных неврологических сдвигов, иногда наблюдающихся при приеме препаратов. Morris и Udry (1972), обследовав большую группу женщин, систематически применявших гормональные контрацептивы, обнаружили у 14% психические и сексуальные нарушения в первый месяц после их приема - снижение настроения, депрессию, апатию, неврастению, изменение libido. Эти отклонения связывают с повышением содержания эстрогенов и (или) гестагенов в крови. Вместе с тем, имеются данные, что при использовании гормональных контрацептивов у многих женщин исчезают наблюдавшиеся ранее явления предменструального напряжения, мигрень, раздражительность и др.
Стероидные контрацептивы могут оказывать определенное влияние на различные стороны обмена веществ. Так, часто наблюдается увеличение массы тела (у 40-50% женщин), что можно объяснить скорее анаболическим действием гестагенов, чем влиянием эстрогенов, которые вызывают задержку воды и натрия в тканях. Это предположение подтверждают факты, полученные при сравнении двух типов контрацептивов - содержащих гестагены и содержащих производные нортестостерона (последние обладают более выраженным анаболическим действием). Большая прибавка массы тела наблюдается у женщин, принимавших норстероиды (Sterba, 1973). Эстрогенный компонент, входящий в состав препаратов, приводит к некоторому возрастанию уровня холестерола в сыворотке крови.
Длительное введение контрацептивных препаратов оказывает влияние на функцию печени. Хотя функциональные печеночные пробы не изменяются при использовании инфекундина (Misz и др., 1973), нарушаются процессы метаболизма антипирина и финилбутазона, что может быть связано с угнетением активности макросомальных ферментов печени. Гормональные контрацептивы влияют на содержание иммуноглобулинов сыворотки крови, что является противопоказанием для применения их женщинами с повышенным уровнем иммуноглобулинов, так как у них чаще наблюдаются поражения печени, в частности, острые гепатиты.
Имеются данные о влиянии стероидных контрацептивов на обмен витаминов и минеральных веществ. Так, биохимические и клинические исследования показали возрастание потребности в витаминах, а также цинка и железа у женщин, принимающих контрацептивы. Выявлено повышение уровня меди и снижение содержания цинка в первые месяцы приема контрацептивов, более выраженное при последовательном применении эстрогенов и гестагенов. Изменения в обмене веществ быстро исчезают после отмены препаратов.
По мере увеличения контингента женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и длительности наблюдений за их действием на организм стали появляться сообщения о возникающих побочных эффектах.
О нарушениях ритма и интенсивности менструаций, которые непосредственно связаны с прямым действием гормонального препарата, приводящего к изменению эндогенного гормонального равновесия организма, указано выше.
Наибольшее внимание привлекают вопросы взаимосвязи приема оральных контрацептивов с изменением свертываемости крови и возможным канцерогенным их действием.
Статистические исследования, проведенные в странах с широким распространением гормональных методов контрацепции (США, Англия), не подтверждают увеличения частоты тромбофлебитов у контингента женщин, применяющих этот метод (Mears, 1970). Показатель заболеваемости тромбофлебитом у небеременных чадородного возраста колебался от 1 до 3 на 1000 женщин в год, а в 25-месячном исследовании, включившем 1 1 711 женщин, применявших гормональный метод контрацепции, этот показатель составил 2 на 1000 (М. А. Петров-Маслаков и др., 1973). Отмеченное увеличение летальных исходов от тромбоэмболии в США после 1960 г., когда началось широкое использование стероидных препаратов, оказалось одинаковым для мужчин и женщин. Такие же данные получены в Англии, где за последние годы не выявлено увеличения летальности у женщин до 45 лет. Поэтому нельзя категорически утверждать о наличии тесной связи между приемом гормональных контрацептивов и возникновением тромбоэмболии.
Тем не менее многочисленные факты свидетельствуют об обратном - о выраженных изменениях свертывающей системы крови при применении гормональных контрацептивов. Описаны обширные тромбозы височной, легочной, мезентериальной, печеночных вен, вен нижних конечностей при продолжительности приема препаратов в течение 1 месяца и более (Irey и др., 1970; Vessey, 1971, и др.). Установлено, что опасность флебитов и эмболии легочных сосудов повышается в 3 раза. Возможно, это связано с тем, что эстрогенный компонент контрацептивов приводит к увеличению внутрипеченочного синтеза протеинов и нарастанию концентрации факторов свертываемости крови (I, VII, VIII, IX, X).
Данные, полученные многими исследователями, свидетельствуют о том, что под влиянием гормональных контрацептивов повышается свертываемость крови: снижается гидролиз фибриногена, увеличивается количество тромбоцитов и повышается их способность к агглютинации. Возрастание фибринолитической активности наступает уже через 12 часов после приема первой дозы препаратов, а при длительном применении их наступает стойкое повышение количества фибриногена и снижается инактивация тромбина.
Обычно уменьшение толерантности к гепарину, укорочение времени свертывания крови происходит за счет ускорения образования тромбокиназы, усиления функциональной активности тромбоцитов. В то же время наблюдается незначительный подъем фибринолиза, уменьшение активности фибринолизирующих факторов и падение числа тромбоцитов, что можно рассматривать как определенные компенсаторные механизмы, направленные на торможение процессов коагуляции.
Экспериментальные данные показали, что при длительном применении гормональных контрацептивов утолщаются гладкие мышцы артерий и снижается их эластичность, что также может явиться причиной тромбоэмболических осложнений.
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что частым осложнением при приеме гормональных контрацептивов является варикозное расширение вен нижних конечностей, аналогичное таковому при нормально протекающей беременности. В обоих случаях имеется определенное изменение равновесия между эстрогенами и прогестероном в сторону преобладания последнего. Это приводит к нарушению процессов обмена белка актомиозина, вызывающему повреждение стенки вены.
Особого внимания заслуживает вопрос о возможности канцерогенного эффекта гормональных контрацептивов, о вероятной связи между их применением и опухолевыми процессами, локализованными в шейке матки, эндометрии и молочной железе. Эта проблема до настоящего времени также не выяснена, хотя именно она может стать решающей для дальнейших перспектив развития гормональной контрацепции.
Известно, что большие дозы эстрогенов способствуют развитию рака молочной железы у животных и человека, однако нет однозначных данных о том, влияют ли физиологические дозы эстрогенов, сочетание эстрогенов или комбинации эстрогенов с гестагенами на эти опухоли. Большинство исследователей считают, что гормональные контрацептивы не влияют на возникновение новообразований молочных желез (Leis, 1970; Mears, 1970; Arthes и др., 1971), однако для таких выводов авторами не прослежено достаточное количество материала. Установлено, что для проявления действия большинства химических канцерогенов в организме человека при длительном их воздействии требуется латентный период около 10 лет. Как известно, рак молочной железы у женщин сам по себе характеризуется длительным латентным периодом и поэтому влияние продолжительного циклического применения стероидов на патогенез новообразований нельзя считать выясненным. Тем более привлекает внимание сообщение Cappelaere (1971), показавшего на сравнительно большом клиническом материале связь между применением гормональных контрацептивов (эновида) и появлением доброкачественных опухолей (фиброаденом) молочной железы.
Вопрос о возможном влиянии гормональных контрацептивов на опухолевые процессы шейки матки и эндометрия также не решен однозначно. Kirkland и другие (1970) на большом клиническом материале (около 50 тыс. женщин) установили, что у женщин моложе 30 лет имеется прямая зависимость между приемом гормональных контрацептивов и развитием карцином шейки матки. Кроме того, статистически доказано, что у женщин, принимавших эти препараты в течение многих лет, частота возникновения рака матки в период менопаузы выше, чем у не принимавших.
Однако есть и противоположная точка зрения. Так, Ауге и другие (1969) выявили, что при использовании норэтинодрела с местраиолом имеющиеся явления дисплазии шейки не обнаруживали признаков дальнейшего развития. Авторы сделали вывод о тормозящем влиянии препарата на развивающуюся клеточную патологию. Они считают, что противоопухолевое действие контрацептивного препарата проявляется в максимальной степени в том случае, когда клетки шейки матки находятся на наиболее ранних стадиях предопухолевого развития. Известно, что рак эндометрия связан с высокой продукцией эстрогенов яичниками и гиперплазией эндометрия. У женщин, использующих гормональные контрацептивы, эндометрий чаще всего гипопластичный, поэтому имеются мнения о предупреждающем действии препаратов на возникновение патологического процесса в нем. Такое положение подтверждают некоторые наблюдения Kennedy (1963).
Среди других осложнений гормональной контрацепции описано учащение возникновения и рецидивирующий характер течения грибковых поражений вульвы и влагалища, очевидно, связанных с депонированием гликогена в слизистой оболочке, что благоприятствует росту грибков.
Отмечены случаи возникновения мегалобластической анемии у женщин после длительного приема контрацептивов. Это обусловлено угнетением деятельности ферментов кишечника, обеспечивающих нормальное всасывание фолиевой кислоты.
Настораживают полученные сведения о резком нарушении гемодинамики, приводящем к повышению давления в малом круге кровообращения (Honda и Guerin, 1973). Выраженный атеросклероз венечных сосудов может служить причиной инфаркта миокарда у молодых женщин, употребляющих эти препараты.
Наиболее тяжелые осложнения отмечаются у тех женщин, которые применяли гормональные контрацептивы на протяжении длительного времени. Поэтому непрерывное использование их не должно превышать 1 -1,5 года (И. А. Мануйлова и соавт., 1972).
Так как до настоящего времени нет единого мнения о возможных побочных влияниях гормональных контрацептивов, не решен окончательно и вопрос о противопоказаниях к их применению. На основании имеющихся данных можно считать, что противопоказаниями к назначению гормональных контрацептивов являются: предшествующие тромбоэмболические заболевания, обширная варикозность вен, повышенная свертываемость крови, гипертоническая болезнь, заболевания сердца с явлениями декомпенсации, расстройства функции печени, а также новообразования молочных желез.
Следует соблюдать осторожность при назначении гормональных противозачаточных средств женщинам с нарушенным менструальным циклом.
Отмечая высокую эффективность гормональных контрацептивов и простоту их применения, следует подчеркнуть необходимость контроля за состоянием здоровья женщин, применяющих этот метод.
Так как до настоящего времени нет гормональных контрацептивов, не обладающих побочными эффектами, необходимо дальнейшее изучение препаратов, содержащих оптимальные дозы гормонов и обладающих минимальным действием на организм.
