Обмен гонадотропных и стероидных гормонов

Изучение процессов метаболизма гормонов имеет большое значение, так как продукты превращения некоторых из них также обладают гормональной активностью. Нарушение обмена стероидов может привести к накоплению гормонально активных веществ и обусловить различные нарушения в организме.

Гонадотропные гормоны, также накапливаясь в крови, оказывают воздействие на половые органы и на весь организм.

Обмен гонадотропных гормонов

Обнаружено, что гонадотропные гормоны распределяются в сыворотке крови неодинаково. Так, Мс Arthur (1961) показал, что ФСГ-активность находится в щ- и Рг-глобулинах, а ЛГ - в альбуминах и (Зрглобулинах, хотя определенные количества этих гормонов присутствуют во всех белковых фракциях сыворотки крови.

Гонадотропные гормоны после выделения из гипофиза сравнительно долго циркулируют в крови (особенно ФСГ, который более стойкий к действию протеолитических ферментов, чем ЛГ). При внутримышечном введении они сохраняются в кровяном русле в течение нескольких суток.

Все гонадотропины, образующиеся в организме человека, выделяются с мочой. Так как содержание их в крови в 6,4 раза выше, чем в моче (О. Н. Савченко, 1967), можно сделать заключение, что выделение гормонов из крови почками происходит медленно.

Характерно, что несмотря на сходство физико-химических свойств гонадотропных гормонов, выделенных из крови и мочи, биологическая активность гонадотропинов крови гораздо выше, чем мочи. Очевидно, инактивация их происходит в печени.

Обмен стероидов

Стероидные гормоны выделяются эндокринными органами в кровь в свободном состоянии. Однако при исследовании гормонов крови выявлено, что большая часть стероидов связана с белками. Связывание гормонов с белком происходит в печени.

Физиологические концентрации эстрогенов связываются со специфическим белком, относящимся к р-глобулинам - эстрадиолсвязывающим белком, отличающимся большим сродством с эстрадиолом, эстроном, а также с андрогенами (Corvol и со-авт., 1971). При значительном увеличении содержания эстрогенов (например, при беременности) они связываются р-глобулинами.

Комплексирование гормонов с белком имеет особый биологический смысл. Такой комплекс, с одной стороны, защищает гормоны от быстрого выделения почками и тормозит почечную фильтрацию, а с другой - инактивирует гормон. Таким образом, в организме существует своеобразное депо гормонов.

В крови связанные с белком и свободные стероиды находятся в состоянии равновесия, однако в определенных случаях наступает мобилизация  гормонов из  белкового  комплекса.

В печени происходят и процессы конъюгации стероидов с серной или глукуроновой кислотой. Эти комплексы выделяются с мочой. Обнаружено, что из 60 мг стероидных гормонов, выделяемых эндокринными органами, 30 мг находятся в моче в виде конъюгированных соединений.

Обмен эстрогенов

Исследования мочи после введения эстрогенных гормонов показали, что они разрушаются в организме примерно на 90%. При введении эстрадиола в моче увеличивается количество эстрона. Следовательно, происходит превращение эстрадиола в эстрон. Это подтверждено еще и тем, что из печени был выделен фермент (дегидрогеназа), способный окислить эстрадиол до эстрона. Введение эстрона приводит к усиленному выделению эстриола. С другой стороны, в некоторых случаях после введения эстрона в моче и крови наблюдали увеличение количества эстрадиола. Эти данные свидетельствуют об образовании в организме эстриола из эстрона. После введения эстриола в моче не выявлено увеличения содержания ни эстрона, ни эстрадиола.

Таким образом, предполагали, что в организме первоначально синтезируется эстрадиол, который через эстрон превращается в эстриол.

Наиболее детально путь образования эстриола из эстрона и эстрадиола был изучен Breuer и сотрудниками (1959, 1960). Они обнаружили, что превращение эстрона и эстрадиола в эстриол происходит через 16-кетоэстрон и его производные. Вопрос о биосинтезе эстриола привлекал недостаточное внимание исследователей, так как считали, что эстриол является лишь продуктом обмена эстрона и эстрадиола. С этих позиций резкое возрастание эстриола в организме во вторую половину беременности рассматривали как результат более интенсивных процессов обмена эстрогенов. Более поздние исследования показали, что эстриол может образовываться из неэстрогенных предшественников, в частности из андрогенов.

После введения эстрадиола в организм только 20% его выделяется в виде эстрогенов (Brown, 1959). Очевидно, остальные 80%  выводятся  в виде других продуктов обмена.  При введении же эстриола до 80% его содержится в моче в неизмененном виде. Эстриол расщепляется с образованием нестероидных продуктов.

Первичными гормонами яичника, очевидно, являются эстрон и эстрадиол. После исследований Marrian схему превращения эстрогенов в организме можно представить следующим образом (по О. Н. Савченко, 1963).

Существует 2 формы связывания эстрогенов с белками - обратимая, или транспортная форма (преобладает в организме), в образовании которой печень не играет особой роли, и более прочная связь, которая происходит в печени. Связывание эстрогенов с белком защищает их от быстрого выведения почками. Основным эстрогеном крови, связанным с белком, является эстрон (около 80%), эстриол составляет около 6% и наименьшее количество - эстрадиол. Большую часть эстрогенов крови, связанных с белком, составляют их сульфаты.

Хотя основная масса эстрогенов находится в плазме крови, до 30% циркулирующих  гормонов  содержится  в  эритроцитах.

Из крови эстрогены поступают в печень, а оттуда с желчью (около 50% всех метаболитов) - в кишечник. Здесь часть эстрогенов всасывается и снова поступает в печень (энтерогепатический кругооборот), а остальные доходят до органов-мишеней, затем поступают в почки и выводятся с мочой.

Анализ содержания эстрогенов в моче достаточно хорошо отражает относительную степень их секреции.

В клинике также получены данные, подтверждающие инактивацию эстрогенов в печени. Так, найдено, что у мужчин с циррозом печени экскреция эстрогенов выше, чем у здоровых. При инфекционном гепатите содержание эстрогенов в моче тоже оказалось гораздо большим, чем в норме.

При некоторых патологических состояниях организма печень теряет способность инактивировать эстрогены. Описана клиническая картина гиперэстрогенемии как результата дефицита витамина Вь В эксперименте было убедительно показано, что у овариэктомированных крыс наблюдается состояние эструса в течение 10 дней при дефиците витаминов комплекса В. Следовательно, при дефиците витамина В печень теряет способность инактивировать эстрогены. Участвующие в разрушении эстрогенов ферменты содержат активные группы из ряда витаминов В. Нарушение процесса образования этих витаминов в кишечнике или нарушение их резорбции, например при лечении некоторыми антибиотиками (окситетрациклин, ауреомицин), может вызывать у мужчин гинекомастию.

Другой фактор в обмене эстрогенов и инактивации их в печени - содержание белка в диете. Как in vivo, так и in vitro было продемонстрировано уменьшение инактивации эстрогенов при низком поступлении белка. У животных при этом отмечено нарушение эстрального цикла. При добавлении к их рациону метионина и холина эстрогены снова инактивировались и эстральный цикл нормализовался. Очевидно, при лечении расстройств     менструального     цикла,     связанных     с     избытком эстрогенных гормонов в организме, следует уделять соответствующее внимание дието- и витаминотерапии.

Обмен прогестерона

Несмотря на известные факты увеличения секреции прогестерона в организме после овуляции, а особенно во время беременности, долгое время не удавалось обнаружить этот гормон ни в крови, ни в моче. Это объясняется тем, что полупериод жизни прогестерона очень короткий - в пределах 5-6     минут.

Кроме того, в печени прогестерон претерпевает ряд превращений, в результате которых образуются вещества, обладающие гестатенной активностью,производные прегнана и аллопрегнана.

Помимо связывания, прогестерон стремительно диффундирует из крови и длительно сохраняется в жировой клетчатке. Главным метаболитом его в моче является гормонально неактивный прегнандиол, а 17-гидроксипрогестерона-прегнантриол.  Установлено, что у женщин с мочой выделяется в виде прегнандиола 10-20% введенной дозы прогестерона.

Небольшое количество выделяемого с мочой гормона заставляет предположить, что прегнандиол не является конечным продуктом обмена прогестерона. В пользу этого свидетельствует и то, что при введении в организм натрия глукуронид-прегнандиола с мочой выделяется лишь 45-58% его суточной дозы.

Очевидно, соотношение между количеством прогестерона, образованного в яичниках, и количеством выведенного прегнандиола такое же.  Поэтому по экскреции прегнандиола  можно косвенно судить о секреции эндогенного прогестерона, а значит и о функции желтого тела во время менструального цикла. Содержание как прегнандиола, так и прегнантриола в моче подвержено циклическим изменениям в течение менструального цикла.

Обмен андрогенов

Наиболее биологически активный из андрогенов - тестостерон - быстро подвергается ферментативным превращениям в печени, почках и в небольшом объеме - в крови. Поэтому с мочой его выделяется мало (Dorfman, Kind, 1966).

Установлено, что полупериод существования тестостерона в кровотоке - 100 минут. Основные метаболиты этого гормона - андростерон, дегидроэпиандростерон (рис. 15) и этио-холанолон. Все эти вещества относятся к 17-кетостероидам (имеют кетогруппу С = 0 в кольце D в положении 17).

Дегидроэпиандростерон, образующийся в организме, может выделяться в неизмененном виде, особенно при новообразованиях коры надпочечников. Основные продукты его метаболизма - андростерон и этиохоланолон. В настоящее время известно около 30 стероидных соединений, относящихся к 17-кетостероидам. Не все из них обладают андрогенной активностью. Эти вещества так же, как эстрогенные соединения, выделяются с мочой в виде эфиров серной или глукуроновой кислоты.

Важно отметить, что 17-КС являются производными не только андрогенов, но и гормонов коры надпочечников - кортизона и кортизола (гидрокортизона),  поэтому уровень этих веществ в моче в определенной мере отражает секрецию как андрогенов, так и кортикостероидов.

Еще в большей степени функцию коры надпочечников характеризует экскреция 17-кетогенных стероидов (17-КГС), куда относятся метаболиты кортикостероидов и 17-оксипрогестерона. Поэтому обычно о функции надпочечников у женщин судят по количеству экскретируемых 17-КС Однако при некоторых патологических процессах в яичниках экскреция 17-КС может повышаться. Так, в некоторых случаях синдрома Штейна - Левенталя Н. Т. Старкова (1973) отмечала увеличение 17-КС мочи до 18-20 мг/сут. Интересно, что при вирильном синдроме, развившемся в результате опухоли яичников (аренобластома), экскреция 17-КС часто бывает в пределах нормы, так как вирилизация в этом случае происходит за счет увеличения секреции тестостерона, метаболиты которого лишь незначительно усиливают общую экскрецию 17-КС.

Так как 17-КС частично имеют надпочечниковое происхождение, то любая реакция напряжения приводит к увеличению экскреции этих веществ. Так, хирургическая травма, эмоциональные переживания и другие стрессорные ситуации вызывают увеличение экскреции 17-КС, а при длительном напряжении, приводящем к истощению функции коры надпочечников, выделение 17-КС снижается.

Обнаружено, что в определенной степени экскреция 17-КС зависит от метеорологических условий, увеличиваясь при хорошей погоде.

Несмотря на то что содержание этих метаболитов в моче у одной и той же женщины варьирует, определение их имеет значительную диагностическую ценность, особенно при опухолях яичников  или  надпочечников,  когда   экскреция их возрастает.