Фармакотерапия

В последние годы опубликованы результаты многочисленных исследований, освещающие действие лекарственных препаратов на плод. Интерес к этой проблеме объясняется тем, что в акушерской практике возникает необходимость использования лекарств при многих видах акушерской патологии и экстрагенитальных заболеваний, сопутствующих беременности (токсикозы беременных, заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, почек, печени, эндокринных, кроветворных и других органов, инфекционные процессы и др.). При необходимости применяют антибактериальные препараты, витамины, средства, стимулирующие кроветворение, салицилаты, гормоны, спазмолитики и многие другие медикаменты. Еще встречаются случаи приема медикаментов в период беременности без назначения врача (седативные, снотворные, болеутоляющие и др.).

Длительное время существовало мнение, что лекарства, применяемые беременными в терапевтических, дозах, безвредны для плода. Это мнение подтверждалось опытом работы акушерских учреждений, который показывал, что у рождающихся детей показатели физического развития и основных функций организма обычные.

Однако в последние десятилетия эта концепция подвергается сомнению, особенно после сообщений о возникновении уродств у новорожденных, матери которых во время беременности принимали снотворный препарат талидамид. Экспериментальное изучение этого вопроса показало, что многие лечебные препараты в определенной дозе могут дать эмбриотоксический и тератогенный эффект, особенно в ранние сроки беременности (барбитураты, препараты группы морфина, хлоридин, антибиотики тетрациклинового ряда, левомицетин, хинин, антибластические, некоторые сульфаниламидные, нейротропные и другие препараты). По данным экспериментальных исследований и некоторых клинических наблюдений, возможно отрицательное действие на зародыш и плод метилтиоурацила, дикумарина, кортикоидов, андрогенов, гестагенов (маскулинизация плода женского пола), синтетических прогестинов, гормонов коры надпочечников, диэтилстильбэстрола и др. Однако результаты экспериментальных исследований нельзя безоговорочно использовать при решении клинических задач. Установлена возможность тератогенного действия на зародыш человека некоторых препаратов (например, талидамида), которые не вызывали уродств у экспериментальных животных. С другой стороны, лекарства, принимаемые беременной без заметного ущерба для плода, могут дать тератогенный эффект в эксперименте на животных (например, хлоридин). Получены данные о мутагенном действии ряда веществ, используемых с лечебной целью. Многие исследования, указывающие на возможность вредного действия лекарственных средств на плод, не согласуются полностью с результатами клинических наблюдений.

Многолетний опыт клиницистов и практических врачей показывает, что своевременная медикаментозная терапия беременных, страдающих туберкулезом, диабетом, гипер гипотиреозом, поздним токсикозом и другими заболеваниями, положительно влияет не только на мать, но и новорожденного. Родившиеся у таких женщин дети имеют показатели физического развития лучше, чем новорожденные нелеченых матерей. Перинатальная патология и смертность потомства нелеченых больных женщин выше, чем получавших своевременное лечение с применением оптимальных доз медикаментов.

Известно, что оптимальные дозы медикаментозных средств способствуют предупреждению выкидышей и преждевременных родов, поэтому акушер-гинеколог в своей деятельности не может обходиться без применения лекарственных средств. Однако при проведении лекарственной терапии врач берет на себя ответственность не только за беременную, но и за плод. Следует назначать лекарственные средства только по показаниям, непродолжительно и в оптимальных дозах.

Ряд медикаментов предрасполагает к возникновению геморрагического синдрома. Так, антигистаминные, седативные средства, транквилизаторы подавляют функции тромбоцитов и могут способствовать возникновению геморрагии, особенно при дефектах в свертывающей системе крови. Назначать беременным указанные препараты надо осторожно, под контролем показателей свертываемости крови.

Не следует применять новые лекарственные средства, действие которых на организм матери и плода не изучено или выяснено недостаточно полно. Подобная осторожность уместна в связи с нарастающим насыщением арсенала медикаментозных средств новыми препаратами, в том числе полученными путем химического синтеза.

Рекомендуется учитывать следующие моменты:

1. Осторожность в выборе медикаментозного метода лечения, доз лекарств и продолжительности лечения диктуется тем, что фармакокинетика (всасывание, распределение в организме, выведение), фармакодинамика (особенности действия на ткани и органы, чувствительность их и др.) и фармакогенетика (ферментативная биотрансформация лекарств, генетическая обусловленность реакций на лекарства)   в период беременности изучены  недостаточно. По некоторым данным, всасывание лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте во время беременности существенно не изменяется, но концентрация их в крови меньше, чем у небеременных, в связи с увеличением количества плазмы (более значительное «разведение»). В то же время наблюдаются снижение интенсивности метаболизма некоторых лекарств в печени и более медленное выведение их почками и с желчью. Это может способствовать повышению перехода медикаментов и их метаболитов в ткани через стенки капилляров, проницаемость которых во время беременности повышается. Недостаточно изучена чувствительность организма к химио-препаратам в период беременности, во время которой значительно изменяются функции многих систем, в том числе иммунных и ферментных. Известно, что в определенные периоды жизни (детство, старость), а также при некоторых изменениях в организме (утомление, стрессовые состояния) чувствительность к медикаментозным средствам изменяется. Возможно беременность тоже влияет на степень чувствительности к химиопрепаратам. Изложенное позволяет считать назревшим вопрос о пересмотре практики применения во время беременности усредненных доз лекарств. Целесообразно использовать умеренные и небольшие разовые и курсовые дозы, обусловливающие терапевтический эффект.

2. Почти все медикаментозные средства, применяемые в акушерской практике, переходят через плаценту (в ранние сроки через трофобласт, хорион, амнион) и проникают в организм плода. Особенно проницаема плацента для препаратов, растворимых в липидах и имеющих невысокую молекулярную массу. Степень проницаемости плаценты для лекарств зависит от ее барьерных функций, которая определяется структурой и ультраструктурными компонентами эпителия плодовых капилляров, синцития, цитотрофобласта, стромы ворсин, ферментными системами плаценты, особенностями маточно-плацентарного кровообращения и другими факторами.

По данным И. Соради (1984), в плаценте содержится около 100 ферментов, которые выполняют сложнейшие функции, например участвуют в метаболизме лекарств. Поэтому одни медикаменты переходят к плоду в неизмененном виде (например, антибиотики), другие - в виде метаболитов, оказывающих влияние на плод. Индекс проницаемости плаценты по отношению к различным препаратам неодинаков. Например,  содержание  полусинтетических  пенициллинов  в крови плода составляет 10-20% наивысшей концентрации их в крови матери. Содержание антибиотиков группы тетрациклина в фетальной крови достигает 66-70% максимальной концентрации препарата в крови матери. Для большинства антибиотиков индекс проницаемости плаценты составляет примерно 50% [Кирющенков А. П., 1978]. Довольно высок индекс проницаемости плаценты для наркотических препаратов, ряда нейролептических средств, салицилатов, сульфаниламидов и др. Имеются сведения о чрезвычайно быстром переходе к плоду тиопентал-натрия, эфира, трилена, морфина, атропина: они обнаруживаются в организме плода через несколько минут и даже секунд после введения их матери. Особенно быстро попадают к плоду медикаментозные средства, введенные внутривенно. Например, диазепам обнаруживается в крови плода через 5 мин, петидин - через 2 мин, тиопентал - через 45 с после введения матери.

Концентрация ряда препаратов достигает в крови плода сравнительно высокого уровня. Например, фуросемид быстро проникает через плаценту, и в крови вены из пуповины его можно обнаружить в такой же концентрации, как у матери. В связи с этим возможна дегидратация, связанная с повышенным выделением из организма плода воды и натрия. Аминазин выявляется в крови пуповины через 30-45 мин после введения беременной в равной концентрации с таковой в крови матери. В моче новорожденного аминазин и его метаболиты обнаруживаются в течение нескольких дней [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984].

3. Действие фармакологических веществ на зародыш и плод человека изучено недостаточно, несмотря на большое число исследований, посвященных этому важному вопросу. Однако установлены некоторые особенности, заслуживающие серьезного внимания. Известно, что метаболизм медикаментозных средств и их обезвреживание происходят в основном в печени при помощи ферментов, локализующихся в эндоплазматических мембранах ретикулума. У плода метаболизм лекарств замедлен и несовершенен в связи с незрелостью ферментных систем печени, поэтому возможно накопление лекарственных препаратов и продуктов метаболизма в органах и тканях плода (мозг, костная и другие системы). Этому способствует также замедленное выведение лекарств и их метаболитов из организма плода в антенатальном периоде, что связано с незрелостью его почек и других компонентов выделительной системы.  В связи с недостаточной активностью метаболизма и замедленным выведением концентрации сульфаниламидов, барбитуратов, салицилатов, гормонов и других препаратов в организме плода могут достигнуть такой степени, когда они оказывают неблагоприятное, в том числе токсическое, влияние. Этот риск особенно высок при длительном применении значительных доз лекарственных средств.

Кумулятивное  действие  медикаментов  и  их  метаболитов  особенно  неблагоприятно  в  связи  с  незрелостью систем, определяющих защитные реакции организма. Чем меньше  зрелость  плода,  тем  выше  риск  недостаточной инактивации и токсического действия фармакологических препаратов. Повреждающему действию медикаментозных средств в ранние стадии онтогенеза содействуют:

• высокая проницаемость мембраны (капилляры, собственно кожа, гематоэнцефалический барьер);
• особенности чувствительности  рецепторов;
• незрелость, нестабильность регуляторных механизмов (нервная, иммунная, сосудистая, кроветворная и другие системы);
• замедленное очищение организма от ненужных и вредных веществ (незрелость печени, почек и других органов).

Особое значение имеет незрелость гематоэнцефалического барьера, что определяет поступление в центральную нервную систему фармакологических препаратов, оказывающих неблагоприятное влияние на мозг   (торможение,  возбуждение и  др.).   При  соответствующих   условиях   (нейротропные препараты, этанол и др.)  происходят задержка развития мозга и соответствующие последствия этого процесса. Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера для этанола (алкоголя) относится к основным причинам органических и функциональных нарушений мозга у потомства лиц, принимающих   алкоголь и наркотические средства.

А. Н. Кудрин и Н. П. Скакун (1975) подчеркивают, что в раннем онтогенезе высока чувствительность организма ко многим лекарственным средствам и их метаболитам, нередко возникают побочные отрицательные реакции. Вредные последствия их могут быть обнаружены в периоде новорожденное или в более позднем возрасте (детство, период полового созревания).

4. Отмечается известная монотонность (неспецифичность) ответных реакций организма в антенатальном периоде на действие химиотерапевтических препаратов, что объясняется незрелостью систем, ответственных за развитие специфических реакций. В ранних стадиях возможны задержка роста, аномалии развития (или гибель зародыша), в более поздних - замедление развития, которое может иметь разные исходы. Наиболее чувствительны зачатки нервной и эндокринной системы, малоустойчивы сосудистая и кроветворная система эмбриона и плода. Однако указанные особенности действия химиопрепаратов установлены в эксперименте и нередко при использовании значительных доз лекарств.

Клинические наблюдения позволяют считать, что терапевтические (оптимальные, невысокие) дозы не оказывают заметного отрицательного действия на развитие плода и новорожденного ребенка. Больше того, коррекция нарушений, возникающих при заболеваниях беременной, может предупредить влияния на плод неблагоприятных факторов. По-видимому, нарушение процессов обмена веществ, дефицит или избыток эндогенных гормонов, интоксикация, инфекция, гипоксия, повышение температуры тела и другие факторы, возникающие при заболеваниях беременных, представляют значительно более существенный риск для плода, чем фармакологические препараты. На основании изложенного можно сделать вывод, что:

• применение лекарств в период беременности допустимо и даже необходимо при наличии показаний;
• желательно использовать небольшие дозы и в период, когда это необходимо;
• профилактическое назначение лекарственных средств во время беременности нецелесообразно.

Это относится и к значительным дозам витаминов. Установлено отрицательное влияние в антенатальном периоде как дефицита, так и избытка витаминов (аномалии развития, аллергические реакции).

В последние годы появились сообщения о принципиальной возможности и попытках пренатальной терапии и профилактики фетопатий, особенно связанных с воздействием бактериальных, вирусных и других инфекций. По данным А. П. Кирюшенкова (1978), канамицин, эффективный в отношении ряда грамотрицательных микробов, переходит к плоду и в амниотическую жидкость в концентрации, оказывающей антимикробное действие. Менее эффективен в этом отношении оксациллин, имеющий более низкий коэффициент проницаемости через плаценту. Установлена возможность создания стабильных концентраций антибиотика пролонгированного действия бициллина в органах плода, что обусловливает более надежный антимикробный эффект. Антибиотики применяют при бактериальной инфекции плода и плодных оболочек (амнионит, хорионит), распространяющейся преимущественно восходящим путем. Известен опыт применения хлорида (дапаприм) для предупреждения антенатального токсоплазмоза. Имеются сообщения о применении ампициллина с целью профилактики и лечения листериоза плода.

О возможности положительного действия на плод медикаментозных средств, вводимых в организм матери, свидетельствует опыт профилактики гипоксии плода. Кислород, глюкоза, кордиамин и другие сердечные средства переходят из организма матери к плоду, способствуют устранению или уменьшению клинических проявлений гипоксии и улучшению функций тех органов и систем, которые особенно чувствительны к недостатку кислорода. Установлена возможность коррекции ацидоза, присущего гипоксии плода, при помощи введения матери щелочных препаратов. Витамины (Bi, Ei и др.), вводимые беременным в комплексе с белковыми препаратами, назначают при гипотрофии плода, которая нередко возникает при тяжелых заболеваниях (токсикозы и др.). С целью коррекции гипотрофии плода с положительным эффектом применяют средства, усиливающие маточно-плацентарное кровообращение: сигетин, АТФ, кокарбоксилазу и др.

В литературе сообщается о попытках введения медикаментозных средств плоду при гипоксии и гипотрофии через плодные оболочки, участвующие в процессах обмена веществ между матерью и плодом. Однако методы коррекции нарушений, возникающих у плода при заболеваниях матери, недостаточно разработаны.