Аномалии генетического и гонадного пола

Если первоначально случаи отсутствия яичников называли аплазией или агенезией яичников, то в дальнейшем большинством авторов было принято название «дисгенезия половых желез», которым мы и будем пользоваться. После того, как Moore (1953) и Вагг (1954), а также и другие авторы пришли к заключению, что пол индивида нельзя определять, исходя только из наличия хроматина в клетке, вскоре было признано, что большинство больных с синдромом Шерешевского – Тернера являются не женщинами, а мужчинами, поскольку при этом синдроме установлена аплазия не яичников, а семенников.

Что касается указанного синдрома, то его симптоматология в основном зависит от возраста, и полная клиническая картина развивается в половозрелом возрасте, когда основные симптомы (низкий рост, гипогонадизм, крыловидные складки кожи на шее и различные другие аномалии развития) соответствуют данным лабораторных исследований. Хотя подчас низкий рост наблюдается сразу после рождения, однако дальнейший характер его проявляется в основном в период полового созревания или даже по достижении половой зрелости, поскольку закрытие эпифизарных щелей в трубчатых костях происходит с запозданием на несколько лет и удлиняется период роста без скачкообразных переходов в результате гипогонадизма. Если ко времени достижения взрослого возраста наблюдались евнухоидные пропорции, то из-за наступившего закрытия эпифизов больные, в конечном счете, обычно небольшого роста (редко превышая 130–150 см). При  частичной дисгенезии гонад рост может быть нормальным.

Характерным симптомом указанного синдрома является гипогонадизм в периоде полового созревания и связанный с ним недостаток эстрогенов. Хотя внутренние половые органы, за исключением яичников, развиваются удовлетворительно, их размеры (в особенности величина матки) резко не соответствуют возрасту. Наружные половые части обнаруживают характерные изменения, а именно – лобок развит плохо, большие половые губы почти не содержат жировой ткани, малые половые губы только намечаются, вся вульва инфантильна; клитор тонкий, инфантильный, вход во влагалище воронкообразный. При дисгенезии яичек размеры клитора могут превышать нормальную величину и в таких случаях оволосение лобковой области выражено достаточно. Особенности лечения гипогонадизма приведены на рисунке 3.

Одновременно отмечается гипоплазия или аплазия молочных желез и ничтожная пигментация ареол в результате отсутствия фолликулярного гормона из-за недоразвития яичников.

В моче больных определяется большое количество гонадотропина – до 150–200 мг эквивалентов гонадотропных веществ (Шаш и Ковач, 1967). Пониженным выделением эстрогенов объясняются и остеопороз трубчатых костей, а также пониженное выделение 17-KG. По многочисленным наблюдениям различных авторов, единственным симптомом частичной дисгенезии может быть первичная аменорея. При исследовании полового хроматина у 80% лиц с дисгенезией половых желез был установлен генетически мужской пол. У больных с синдромом Шерешевского – Тернера хромосомное число, как уже ранее указывалось, равняется 45; у них отсутствует У-хромосома.

При обследовании Р Ф. Либих 85 больных с первичной аменореей причиной нарушения менструальной функции являлись:    истинная дисгенезия гонад (синдром Шерешевского – Тернера), тестикулярный дисгенез (кариотип 46XF; 45X/46XY); овариальный дисгенез (кариотип 45Х/46ХХ; 46ХХ/45Х, 46ХХ), причем последний выявлен у 65 больных. Гистологическое и цитогенетическое исследование гонад позволило установить следующие клинико-морфологические формы овариального дисгенеза: истинный женский агонадизм, чистая дисгенезия гонад (полное отсутствие герминативных элементов в хроматинположительной строме); женский гипогонадизм с сохранением половых клеток (только примордиальные фолликулы с различной степенью дегенерации); гипоплазия яичников; синдром мелкокистозной дегенерации яичников. Частота хромосомных аномалий уменьшается в зависимости от степени дифференцирования яичников. В случае отсутствия данных, свидетельствующих о генетических аномалиях, следует, по мнению Р. Ф. Либих, предположить, что яичник прошел аномальную стадию дифференцировки в результате патологических гонадотропных влияний, имевших место в антенатальном периоде (инфекции, интоксикации, токсикозы беременных, дисгормональные нарушения и др.). В детском возрасте диагностика этой аномалии нередко затруднительна; чаще диагноз устанавливается в возрасте после 12–13 лет, когда имеются достаточно отчетливые проявления гипогонадизма. Диагностика существенно облегчается по достижении половой зрелости и окончательно выясняется после прямого осмотра половых желез путем кульдоскопии или лапароскопии. Однако большинство клиницистов считает достаточным ограничиваться газовой гинекографией.

Из состояний, сопровождающихся наподобие синдрома Тернера гипогонадизмом, необходимо исключить идиопатический евнухоидизм у женщин и тестикулярную феминизацию. Своеобразной аномалией полового развития является синдром Клейнфельтера, при котором имеется дисгенезия половых желез с наличием добавочной Х-хромосомы, но мужским соматическим полом. В детском возрасте отсутствуют какие-либо жалобы и вначале нет оснований подозревать гермафродитизм. По достижении же половой зрелости у части больных недостаточно выражены половые признаки. Генетический пол – женский, хромосомный набор - 444 -f XXY. Лица с синдромом Клейнфельтера относятся к группе женского ложного гермафродитизма. Хотя половые функции (половое влечение, потенция и эякуляция) и сохранены, они обычно снижены. В яичках происходят значительные патологоанатомические изменения (обширный склероз канальцев, отсутствие сперматогенеза, утолщение собственной оболочки яичек и др.). Из-за отсутствия периферического торможения со стороны гонад в моче выделяется повышенное количество гонадотропинов. Мужской ложный гермафродитизм, возникший в результате одной из форм дисгенезии яичников, может проявляться весьма разнообразно. В детском возрасте часто невозможно определить, в каком направлении будут развиваться соматически половые признаки: в одних случаях – по мужскому типу, если наружные половые органы мужского строения, в других – преимущественно по женскому типу, если наружные половые части женские.

Одной из редких форм мужского гермафродитизма является тестикулярная феминизация (синдром Морриса, 1953). Внешний вид больных женский, рост высокий; молочные железы нормальной величины; отмечается слабая пигментация и небольшие размеры сосков и ареол. Большей частью отсутствует волосистость в лобковой и в подмышечной областях. В ряде случаев телосложение приближается к атлетическому. Вульва нередко хорошо развита; влагалище отсутствует или очень короткое,  кончается слепо.

У большей части больных обнаруживается одно- или двусторонняя паховая грыжа, в которой иногда удается прощупать неопустившееся яичко.

Подчас из анамнеза выясняется, что в детстве больные подверглись операции грыжесечения с одновременным удалением какого-то образования (чаще всего рудиментарного яичка). В то же время половое влечение у подобных лиц сохранено как у женщин, что подчеркивает значение психики в период детства и полового созревания. Любопытно, что у большинства больных сохранен материнский инстинкт. При более или менее удовлетворительно развитом влагалище возможна беспрепятственная половая жизнь. При исследовании полового хроматина определяется его отсутствие, а хромосомный (генетический) пол – мужской: он содержит в наборе ХУ-хромосомы. Следует иметь в виду, что в эктопических яичках больше чем в 10% случаев происходит злокачественное перерождение.

В случае удаления половых желез до периода полового созревания у больных не развиваются вторичные половые признаки.  Удаление же их по  достижении половой зрелости ведет к возникновению симптомов выпадения и к изменениям   гормонально   зависимых органов. Доказано семейное предрасположение к этому заболеванию. При цитогенетическом исследовании в большинстве случаев определяется кариотип 46ХУ, иногда мозаика – 45XO/A6XY, а в виде исключения – изменение размера хромосом (А. А. Прокофьева-Бельговская и соавт.).

Поскольку применение дерматоглифики при различных заболеваниях, связанных с нарушениями в аутосомах или гоносомах, подтвердило ее диагностическую значимость, использование этого метода исследования вполне обосновано при учете разнообразия клинической картины тестикулярной феминизации (И. С. Гусева; С. С. Усоев; Л. М. Сандомирская с соавт., Т. Д. Гладкова, Penrose, 1963). Особым видом мужского ложного гермафродитизма является синдром Гольдберга – Максвелла (Goldberg – Maxwell), описанный в 1948 г.

Он характеризуется следующими признаками:

1. Телосложение типично женское с нормально развитыми наружными признаками женского пола за исключением оволосения подмышками и на лобке. Клитор меньше нормы, а иногда нормального размера.
2. Влагалище – слепое, короткое с отсутствующей шейкой матки. Месячные отсутствуют, так как нет и тела матки.
3. Гонады по величине и форме, а также местоположению напоминают яичники, хотя по гистологическому строению соответствуют яичкам. Иногда их удается переместить в паховые каналы и вывести обратно в брюшную полость.
4. У больных – отчетливо женская психика с нормальным влечением к мужскому полу. Имея нормальные половые сношения, эти лица отмечают полное удовлетворение и обращаются к врачу только для выяснения причин отсутствия месячных и бесплодия. 5. Количество выделяемых с мочой гонадотрошшов   (ФСГ)   нормальное;   иногда   увеличено   выделение   17-КС.

Широко применяемое в настоящее время понятие «дисгенезия гонад», однако далеко не всеми клиницистами понимается одинаково. Многие включают в него все формы ненормальной дифференциации пола, возникающие обычно в начале эмбрионального развития.

Еще в 1925 г. М. А. Шерешевский впервые описал больную малого роста с двусторонними широкими складками на шее, страдавшую первичной аменореей. Позднее тот же синдром описан Тернер. В основе развития неправильного набора половых хромосом лежит неразделение хромосом (гоносом) при сперматогенезе или овогенезе на ранних стадиях редукционного деления, что происходит обычно в тех случаях, когда яйцеклетка без половой хромосомы оплодотворяется сперматозоидом с одной Х-хромосомой. Вследствие этого в генетическом отношении пол плода остается неопределенным. Уже в момент рождения в ряде случаев бросается в глаза следующая характерная клиническая картина: доношенные дети отличаются малым весом, отмечается отечность рук и ног; шея короткая. Дети растут очень медленно; строение тела обычно интерсексуальное, кожа отличается сухостью, атрофична; иногда отмечается ожирение в области поясницы. Линия роста волос на шее расположена ниже нормы. Характерными считаются крыловидные складки кожи на шее, идущие от сосцевидного отростка к плечам (симптом «сфинкса»). Вторичные половые признаки обычно отсутствуют, нередко наблюдается сочетание атипичного развития ребенка с пороком сердца, а также остеопороз, изменения в суставах (cubitus valgus). С наступлением полового созревания месячные не появляются. Содержание эстрогенов в моче резко понижено и во влагалищных мазках преобладают парабазальные и базальные клетки. Одной из наименее изученных форм резко выраженного полового недоразвития является синдром дисгенезии гонад, характеризующийся мозаицизмом половых хромосом без наличия У-хромосомы. Клинические и цитогенетические признаки у такой довольно разнородной группы детально изучены Л. Г. Тумилович и Т. А. Лежавой. У нескольких больных с мозаицизмом половых наборов не отмечалось выраженных черт диспластического телосложения и  различных уродств.

Заслуживает внимания, что даже при наличии правильного набора хромосом (XX) отнюдь не исключается возможная дисгенезия гонад. У некоторых больных Л. Г. Тумилович и Т. А. Лежавы было выражено только половое недоразвитие; у одной больной с половыми хромосомами XX рентгенологически на обычном для яичников месте были обнаружены тени, представлявшие собой, по-видимому, так называемые гипопластические яичники с крайне скудным фолликулярным аппаратом, а не просто соединительнотканные утолщения, лишенные   половых клеток и паренхимы. Наибольшие трудности в диагностике представляет так называемая чистая форма дисгенезии гонад, проявляющаяся в виде выраженного полового инфантилизма при отсутствии соматических аномалий развития. В большинстве случаев у таких больных ставят  диагноз   «задержка   полового   созревания» или «половой инфантилизм», игнорируя  причину такого нарушения.

«Чистая» дисгенезия гонад была впервые описана Sawyer в 1955 г. Характерным для этого состояния являются: первичная аменорея у лиц женского генотипа с нормальным или несколько выше нормального ростом, отсутствие или крайне слабое развитие молочных желез и полового оволосения, инфантильное или даже подчас нормальное строение наружных половых частей. Гонады у таких больных представлены тяжами, причем у больных с чистой формой дисгенезии разными авторами обнаружены самые разнообразные наборы половых хромосом: ХХ/ХУ; ХО/ХХ; ХО/ХУ; ХО/УХ/ХХ и др. Из наблюдавшихся О. С. Маркаровой с соавт. 21 больной в возрасте 15–37 лет, страдавших первичной аменореей, при «чистой» форме дисгенезии гонад 7 имели нормальное женское телосложение, а 14 – инфантильную внешность с евнухоидными пропорциями.

При газовой пельвеографии матка представлялась плотным мышечным тяжом, а на месте обычной локализации яичников при пробном чревосечении были выявлены гонадные тяжи белесоватого цвета. Экскреция эстрогенов в моче была резко снижена при высоком титре гонадотропина, экскреция прегнандиола была ниже нормы при нормальном уровне 17-КС и дегидроэпиандростерона. Кольпоцитология выявила резкую гормональную недостаточность. Заслуживает внимания, что при гормонотерапии в ряде случаев удавалось добиться заметного увеличения матки и появления менструальноподобных кровотечений, но только позже и к тому же не во всех случаях наблю дался  незначительный  рост молочных желез.
Е. А. Кириллова и Р. Г. Саркисян (1972) детально обследовали группу девушек в возрасте 16–18 лет с женским фенотипом без какой-либо задержки роста,  но с наличием резко выраженного полового инфантилизма. На основании всесторонне проведенного исследования указанные авторы считают основными симптомами «чистой» формы дисгенезии гонад диспластическую конституцию, выраженный половой инфантилизм, а также характерную рентгенографическую картину, полученную в условиях пневмоперитонеума.

Весьма важное значение имеет определение полового хроматина и  кариотипирование. Интересно наблюдение Dmowski и   соавт., обнаруживших одностороннюю дисгенезию яичников с признаками антенатальной вирилизации у ребенка при формальном наборе половых хромосом. При диагностическом чревосечении установлено наличие нормального яичника на одной стороне и рудиментарного – на другой. В последнем при гистологическом исследовании найдено незначительное   количество примордиальных фолликулов. В 10-летнем возрасте у ребенка была произведена ампутация увеличенного клитора и дальнейшей вирилизации не наблюдалось. В 11-летнем возрасте стали развиваться вторичные половые признаки женского типа, а в 12 лет при кольпоцитологии выявлена нормальная для этого возраста эстрогенизация. По мнению авторов, причиной внутриутробной вирилизации было наличие андрогенпродуцирующих клеток в удаленном при пробном чревосечении зачатке половой железы.

Таким образом, основные формы патологической дифференцировки пола вкратце сводятся к следующему.

Агонадизм (синдром Шерешевского – Тернера), при котором генетический пол мужской: половые железы представлены бесструктурными тяжами, внутренние половые органы отсутствуют, имеется небольшой половой член; вторичные половые признаки отсутствуют или приближаются к женскому типу.

Дисплазия половых желез (тот же синдром с маскулинизацией). Половые железы имеют вид тяжей с наличием клеток Лейдига в медуллярной части; внутренние половые органы женские; большой клитор, вторичные половые признаки женские.

Агенезия половых желез (классический синдром). Генетический пол женский, половые железы в виде тяжей (рудиментов медуллярной части гонад), внутренние и наружные половые органы женские. Вторичные половые признаки отсутствуют или по женскому типу.

Гипоплазия половых желез. Генетический пол женский, половые железы в виде тяжей с рудиментарной структурой гонад; внутренние и наружные половые органы, а также вторичные половые признаки – женские.

Тестикулярная феминизация. Генетический пол мужской, половые железы – яички рудиментарного строения с клетками Лейдига в медуллярной части; внутренние половые органы женские, но недоразвитые, наружные половые органы и вторичные половые признаки женские.

Мужской ложный гермафродитизм. Генетический пол мужской, половые железы – яички рудиментарного строения в корковой и почти нормального в медуллярной части; внутренние половые органы женские или мужские, наружные половые органы мужские или неопределенные; вторичные лоловые признаки женские или мужские.

Синдром Клейнфельтера. Генетический пол женский, половые железы – яички с клетками Лейдига и канальцами в медуллярной части; внутренние и наружные половые органы и вторичные половые признаки – мужские.

Истинный гермафродитизм. Генетический пол мужской и женский, половые железы – яичко и яичник раздельно или в одной гонаде; структура гонад в корковой и медуллярной частях нормальная, внутренние и наружные половые органы мужские или женские вторичные половые признаки – тоже.